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公開番号2024147274
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-16
出願番号2023060190
出願日2023-04-03
発明の名称抗がん剤及びキット
出願人国立大学法人熊本大学
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 38/21 20060101AFI20241008BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】新規がん免疫療法を提供する。
【解決手段】マンノース付加型アルブミンとI型インターフェロンとの融合タンパク質を有効成分として含有する、抗がん剤。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
マンノース付加型アルブミンとＩ型インターフェロンとの融合タンパク質を有効成分として含有する、抗がん剤。
続きを表示（約 260 文字）【請求項２】
皮下投与に用いられる、請求項１に記載の抗がん剤。
【請求項３】
更に、免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項１に記載の抗がん剤。
【請求項４】
がんの治療に用いるためのキットであって、前記治療において、同時使用又は逐次使用するための、
マンノース付加型アルブミンとＩ型インターフェロンとの融合タンパク質と、免疫チェックポイント阻害剤を含むキット。
【請求項５】
免疫チェックポイント阻害剤に治療抵抗性を示す患者に用いられる、請求項４に記載のキット。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗がん剤及びキットに関する。
続きを表示（約 3,800 文字）【背景技術】
【０００２】
外科手術、放射線療法、化学療法に続く第４のがん治療法として注目されている免疫療法は、生体における幅広い免疫システムに基づくものであるが、中でも細胞障害性リンパ球（ＣＴＬ）の活性化は、がん細胞の排除に大きく寄与する（非特許文献１参照。）。そのため、ＣＴＬを活性化させるＰＤ－１抗体薬やＣＴＬＡ－４抗体薬は、がん免疫療法における中心的な役割を担ってきた。
【０００３】
近年、リンパ節常在性のマクロファージが、リンパ節に流れ込んだがん抗原やがん死細胞を貪食し、それら抗原を提示することで、ＣＴＬの活性化に寄与することが明らかとなった（非特許文献２参照。）。中でもＣＤ１６９陽性マクロファージは、細胞膜上のＣＤ１６９が共刺激分子として機能することで、ＣＴＬをより強力に活性化する (非特許文献３参照。)。実際に、リンパ節マクロファージにおけるＣＤ１６９発現レベルは、腫瘍内のＣＤ８（ＣＴＬマーカー）陽性細胞数、さらには様々ながん種のがん患者の生命予後とも正に相関する(非特許文献４参照。)。
これまでに、いくつかのＣＤ１６９発現誘導因子が報告されているが、現状ＣＤ１６９誘導能に優れている分子として、生理活性タンパク質であるインターフェロンアルファ（ＩＦＮα）が挙げられる(非特許文献５参照。)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
Farhood, B et al. J. Cell. Physiol. 2019
Asano K et al. Immunity. 2011
Zhang Yi et al. J Pathol. 2016
Saito Y et al. Cancer Immunol Res. 2015
Ohnishi K et al. Cancer Sci. 2013
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、ＩＦＮαを生体に投与する場合、ＩＦＮαの低いリンパ節移行性・マクロファージ指向性に起因する薬理効果の減弱、それによる投与量の増大によって、がん患者のさらなるＱＯＬ低下を引き起こすだけでなく、医療費をもひっ迫する恐れがある。
したがって、本発明は、ＩＦＮαを臨床応用可能とする製剤化技術の開発による、新規がん免疫療法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は以下のとおりである。
［１］マンノース付加型アルブミンとＩ型インターフェロンとの融合タンパク質を有効成分として含有する、抗がん剤。
［２］皮下投与に用いられる、［１］に記載の抗がん剤。
［３］更に、免疫チェックポイント阻害剤を含む、［１］に記載の抗がん剤。
［４］がんの治療に用いるためのキットであって、前記治療において、同時使用又は逐次使用するための、マンノース付加型アルブミンとＩ型インターフェロンとの融合タンパク質と、免疫チェックポイント阻害剤を含むキット。
［５］免疫チェックポイント阻害剤に治療抵抗性を示す患者に用いられる、［４］に記載のキット。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、新規がん免疫療法を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
実験例１の実験スキームである。
各種タンパク質のリンパ節移行性を評価した結果である。
実験例２の実験スキームである。
リンパ節におけるがん抗原の分布を評価した結果である。
ＣＤ１６９とＴＲＰ－２の局在を評価した結果である。
実験例３で使用したＭａｎ－ＭＳＡ－ＩＦＮαの作製スキームである。
作製したＭａｎ－ＭＳＡ－ＩＦＮαを評価した結果である。
実験例４の実験スキームである。
各種タンパク質のリンパ節移行性を評価した結果である。
実験例５の実験スキームである。
リンパ節におけるＭＳＡ－ＩＦＮα及びＭａｎ－ＭＳＡ－ＩＦＮαのそれぞれの分布を評価した結果である。
ＭＳＡ－ＩＦＮα又はＭａｎ－ＭＳＡ－ＩＦＮαとＣＤ１６９の局在を評価した結果である。
ＭＳＡ－ＩＦＮα又はＭａｎ－ＭＳＡ－ＩＦＮα投与における、総ＣＤ１６９陽性細胞に対するＣｙ－５陽性ＣＤ１６９陽性細胞の割合を示した結果である。
ＭＳＡ－ＩＦＮα又はＭａｎ－ＭＳＡ－ＩＦＮαとＣＤ１１ｂの局在を評価した結果である。
ＭＳＡ－ＩＦＮα又はＭａｎ－ＭＳＡ－ＩＦＮα投与における、総ＣＤ１１ｂ陽性細胞に対するＣｙ－５陽性ＣＤ１１ｂ陽性細胞の割合を示した結果である。
リンパ管内皮細胞におけるＭＳＡ－ＩＦＮα及びＭａｎ－ＭＳＡ－ＩＦＮαのそれぞれの分布を評価した結果である。
ＭＳＡ－ＩＦＮα又はＭａｎ－ＭＳＡ－ＩＦＮα投与における、総ＣＤ３１陽性細胞に対するＣｙ－５陽性ＣＤ３１陽性細胞の割合を示した結果である。
実験例６の実験スキームである。
ＭＳＡ－ＩＦＮα又はＭａｎ－ＭＳＡ－ＩＦＮα投与細胞における、ＣＤ１６９発現を評価した結果である。
実験例７の実験スキームである。
ＭＳＡ－ＩＦＮα又はＭａｎ－ＭＳＡ－ＩＦＮα投与後のマウスから回収したリンパ節マクロファージにおけるＣＤ１６９発現レベルを評価した結果である。
実験例８の実験スキームである。
（Ａ）対照又はＭａｎ－ＭＳＡ－ＩＦＮα投与後のマウスから回収した腫瘍の写真である。（Ｂ）各腫瘍体積の測定結果である。（Ｃ）腫瘍重量の測定結果である。
実験例９の実験スキームである。
（Ａ）対照又はＭａｎ－ＭＳＡ－ＩＦＮα投与後のマウスから回収した腫瘍の写真である。（Ｂ）各腫瘍体積の測定結果である。（Ｃ）腫瘍重量の測定結果である。
実験例１０の実験スキームである。
対照又はＭａｎ－ＭＳＡ－ＩＦＮα投与群における各種マーカー発現細胞の割合を示す結果である。
実験例１１の実験スキームである。
対照又はＭａｎ－ＭＳＡ－ＩＦＮα投与群におけるキラーＴ細胞の腫瘍浸潤レベルを示す結果である。
実験例１２の実験スキームである。
（Ａ）対照又はＭａｎ－ＭＳＡ－ＩＦＮα投与後のマウスから回収した腫瘍の写真である。（Ｂ）各腫瘍体積の測定結果である。（Ｃ）腫瘍重量の測定結果である。
実験例１３の実験スキームである。
対照又はＭａｎ－ＭＳＡ－ＩＦＮα投与群における各種マーカー発現細胞の割合を示す結果である。
実験例１４の実験スキームである。
対照又はＭａｎ－ＭＳＡ－ＩＦＮα投与群におけるキラーＴ細胞の腫瘍浸潤レベルを示す結果である。
実験例１５の実験スキームである。
対照又はＭａｎ－ＭＳＡ－ＩＦＮα投与群における体重測定の結果である。
実験例１６の実験スキームである。
対照又はＭａｎ－ＭＳＡ－ＩＦＮα投与群における白血球数又は血小板数の測定結果である。
対照又はＭａｎ－ＭＳＡ－ＩＦＮα投与群における赤血球数、ヘモグロビン量又はヘマトクリット値の測定結果である。
対照又はＭａｎ－ＭＳＡ－ＩＦＮα投与群における臓器障害マーカー(ＡＳＴ,ＡＬＴ,ＢＵＮ)の測定結果である。
実験例１６の実験スキームである。
（Ａ）対照又は併用投与後のマウスから回収した腫瘍の写真である。（Ｂ）各腫瘍体積の測定結果である。（Ｃ）腫瘍重量の測定結果である。
対照又は併用投与群における各種マーカー発現細胞の割合を示す結果である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
従来の癌治療法は、薬物療法、外科手術、放射線療法をはじめとした３大療法が主流であったが、近年では、宿主の免疫を活性化させることでがん細胞を攻撃する免疫療法が第４のがん治療法として注目を浴びている。がん免疫療法は、体への負担が少なく、がんの再発や転移の予防にも有効な治療法であると言われており、中でも活性化したキラーＴ細胞は、がん免疫療法の中核を担うことが知られている。実際に臨床で適応されている免疫チェックポイント阻害剤のニボルマブは、キラーＴ細胞の疲弊を抑制することで悪性黒色腫患者をはじめとした様々ながん患者でその治療効果を発揮しており、このことからも、キラーＴ細胞の活性化を誘導することが、がん免疫療法の鍵を握ると言える。
【００１０】
がん病態時において、キラーＴ細胞はがん抗原を取り込んだ抗原提示細胞によりリンパ節で活性化を受けることで、がん細胞特異的に攻撃する力を得る。特にリンパ節におけるキラーＴ細胞の活性化機序において、近年リンパ節常在性のＣＤ１６９陽性マクロファージが、がん抗原の取り込み、および抗原提示を介したキラーＴ細胞活性化因子として注目されている。
（【００１１】以降は省略されています）

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