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公開番号2025123513
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-22
出願番号2025106052,2023143544
出願日2025-06-24,2018-03-13
発明の名称3,6-ジ置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン誘導体の製造方法
出願人第一三共株式会社
代理人個人
主分類C07D 487/04 20060101AFI20250815BHJP(有機化学)
要約【課題】3,6-ジ置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン誘導体の製造方法を提供すること。
【解決手段】所定の図1に実質的に示されるX線回折(XRD)パターンを有する、3-{4-[(2R)-2-アミノプロポキシ]フェニル}-N-[(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-アミンアジピン酸塩の結晶。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
図１
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に実質的に示されるＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを有する、3-{4-[(2R)-2-アミノプロポキシ]フェニル}-N-[(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-アミンアジピン酸塩の結晶。
続きを表示（約 1,400 文字）【請求項２】
3-{4-[(2R)-2-アミノプロポキシ]フェニル}-N-[(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-アミンアジピン酸塩の結晶の製造方法であって、
(i)エタノール、水またはそれらの組合せ中の式(V)の化合物
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153
またはその塩を、アジピン酸と混合して、第１の混合物を形成する工程；ならびに
(ii)第１の混合物をろ過して、濾液および3-{4-[(2R)-2-アミノプロポキシ]フェニル}-N-[(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-アミンアジピン酸塩の結晶を得る工程
を含む、方法。
【請求項３】
(iii)工程(ii)の濾液を、3-{4-[(2R)-2-アミノプロポキシ]フェニル}-N-[(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-アミンの溶液に添加し、第２の混合物を生成する工程；
(iv)第２の混合物に水を添加し、第３の混合物を生成する工程；
(v)第３の混合物に種結晶を添加し、種結晶入り混合物を生成する工程；
(vi)該種結晶入り混合物を冷却する工程；および
(vii)工程(vi)の混合物をろ過して、3-{4-[(2R)-2-アミノプロポキシ]フェニル}-N-[(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-アミンアジピン酸塩の結晶を得る工程
をさらに含む、請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程(vii)で得られた3-{4-[(2R)-2-アミノプロポキシ]フェニル}-N-[(1R)-1-(3-フルオロフェニル)エチル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-アミンアジピン酸塩の結晶を乾燥する工程をさらに含む、請求項３記載の方法。
【請求項５】
乾燥する工程が、外温40 ℃で実施される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
乾燥する工程が、減圧下で外温40 ℃で実施される、請求項４または５記載の方法。
【請求項７】
式(V)の化合物またはその塩が、
(i)式(III)
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（式中、ＰＧは、窒素原子の保護基を示す）
の化合物またはその塩と、式(IV)
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の化合物またはその塩を反応させる工程；および
(ii)窒素原子上のＰＧを脱保護する工程
により製造されたものである、請求項２記載の方法。
【請求項８】
保護基がｔｅｒｔ－ブチルカルボネートである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
工程(i)が溶媒中で生じる、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項９記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，６－ジ置換イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン誘導体の新規な製造方法に関する。
続きを表示（約 1,100 文字）【背景技術】
【０００２】
３，６－ジ置換イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン誘導体は、医薬あるいはその製造原料として有用であり、腫瘍の治療に有用であることが知られている（特許文献１）。
【０００３】
特許文献１において、全ての３，６－ジ置換イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン誘導体は、３－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを出発物質として、芳香族求核置換反応を用いて６位に置換基を導入し、それに続いて鈴木－宮浦カップリング反応を用いて３位に置換基を導入して合成されている（特許文献１、例えば実施例２１）。
【０００４】
また、３，６－ジ置換イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン誘導体の別の合成法としては、６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを出発物質として、当該化合物の３位にパラジウムによるＣ－Ｈ活性化を利用した芳香族置換反応を用いてアリール基を導入する方法が知られている（非特許文献１）。
【０００５】
特許文献１の合成方法は、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン環上の鈴木－宮浦カップリング反応の反応点には、ハロゲン原子が必須であるという制約があり、非特許文献１の合成方法は、大量のパラジウム触媒を必要とし、また、導入するアリール基上に電子供与性の置換基が存在する場合には収率が中程度となってしまうという欠点があった（非特許文献１、例えばＴａｂｌｅ２Ｅｎｔｒｙ１１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
ＷＯ２０１３１８３５７８
【非特許文献】
【０００７】
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，８６２－８７１（２０１０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、６－フルオロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを出発物質とした、パラジウムによるＣ－Ｈ活性化を利用した芳香族置換反応を用いた３，６－ジ置換イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン誘導体の製造方法であって、パラジウム触媒の使用量が少なく、かつ、複雑な構造の電子供与性の置換基を有したアリール基を高収率で導入することができる、工業的に有用で新規な方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、次の（１）～（７）に関する。
（１）式（Ｉ）：
【００１０】
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15
26
（【００１１】以降は省略されています）

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