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公開番号2025114614
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-05
出願番号2025071352,2021542206
出願日2025-04-23,2020-01-21
発明の名称G12R変異を有するRASに対するHLAクラスII拘束性T細胞受容体
出願人個人
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 14/725 20060101AFI20250729BHJP(有機化学)
要約【課題】がんの更なる治療法を提供する。
【解決手段】単離又は精製されたT細胞受容体(TCR)であって、12位のグリシンがアルギニンで置換されている変異型ヒトRASアミノ酸配列に対して抗原特異性を有するTCRが開示される。関連するポリペプチド及びタンパク質、並びに関連する核酸、組み換え発現ベクター、宿主細胞、細胞の集団、及び医薬組成物も提供される。また、哺乳類におけるがんの存在を検出する方法及び哺乳類におけるがんを治療又は予防する方法も開示される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
単離又は精製されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）であって、前記ＴＣＲが、１２位のグリシンがアルギニンで置換されている変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列に対して抗原特異性を有し、
前記変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列が、変異型ヒトＫｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）、変異型ヒトＨａｒｖｅｙラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＨＲＡＳ）、又は変異型ヒト神経芽細胞腫ラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＮＲＡＳ）のアミノ酸配列であり、
１２位が、それぞれ、野生型ヒトＫＲＡＳ、野生型ヒトＨＲＡＳ、又は野生型ヒトＮＲＡＳのタンパク質を参照することによって定義されるＴＣＲ。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
前記変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列が、配列番号３９である、請求項１に記載のＴＣＲ。
【請求項３】
配列番号４０の野生型ヒトＲＡＳアミノ酸配列に対して抗原特異性を有しない、請求項１又は２に記載のＴＣＲ。
【請求項４】
前記変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列が、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）クラスＩＩ分子によって提示される、請求項１～３のいずれか一項に記載のＴＣＲ。
【請求項５】
前記ＨＬＡクラスＩＩ分子が、ＨＬＡ－ＤＲヘテロ二量体又はＨＬＡ－ＤＱヘテロ二量体である、請求項４に記載のＴＣＲ。
【請求項６】
前記ＨＬＡクラスＩＩ分子が、ＨＬＡ－ＤＲＢ５：ＨＬＡ－ＤＲＡヘテロ二量体又はＨＬＡ－ＤＱＡ１：ＨＬＡ－ＤＱＢ１ヘテロ二量体である、請求項４に記載のＴＣＲ。
【請求項７】
前記ＨＬＡクラスＩＩ分子が、ＨＬＡ－ＤＲＢ５
＊
０１：ＨＬＡ－ＤＲＡ
＊
０１：０１ヘテロ二量体又はＨＬＡ－ＤＱＡ１
＊
０５：０５：ＨＬＡ－ＤＱＢ１
＊
０３：０１ヘテロ二量体である、請求項４に記載のＴＣＲ。
【請求項８】
（ａ）配列番号１～３の全て、
（ｂ）配列番号４～６の全て、
（ｃ）配列番号７～９の全て、
（ｄ）配列番号１０～１２の全て、
（ｅ）配列番号１～６の全て、又は
（ｆ）配列番号７～１２の全て
のアミノ酸配列を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載のＴＣＲ。
【請求項９】
（ｉ）配列番号１３、
（ｉｉ）配列番号１４、
（ｉｉｉ）配列番号１５、
（ｉｖ）配列番号１６、
（ｖ）配列番号１３及び１４の両方、
（ｖｉ）配列番号１５及び１６の両方、
（ｖｉｉ）配列番号４１、
（ｖｉｉｉ）配列番号４２、
（ｉｘ）配列番号４３、
（ｘ）配列番号４４、
（ｘｉ）配列番号４１及び４２の両方、又は
（ｘｉｉ）配列番号４３及び４４の両方
のアミノ酸配列を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載のＴＣＲ。
【請求項１０】
（ａ）
（ｉ）配列番号２６の４８位のＸが、Ｔｈｒ若しくはＣｙｓであり；
（ｉｉ）配列番号２６の１１２位のＸが、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐであり；
（ｉｉｉ）配列番号２６の１１４位のＸが、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、若しくはＴｒｐであり；かつ
（ｉｖ）配列番号２６の１１５位のＸが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、若しくはＴｒｐである、配列番号２６のアミノ酸配列を含むα鎖定常領域；
（ｂ）配列番号２７の５７位のＸが、Ｓｅｒ若しくはＣｙｓである、配列番号２７のアミノ酸配列を含むβ鎖定常領域；又は
（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方
を更に含む、請求項１～９のいずれか一項に記載のＴＣＲ。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この特許出願は、その全体が参照により本明細書に援用される、２０１９年１月２２日出願の米国仮特許出願第６２／７９５，２０３号の恩典を主張する。
続きを表示（約 1,600 文字）【０００２】
連邦支援の研究又は開発に関する記述
本発明は、米国国立衛生研究所、国立がん研究所によって、プロジェクト番号ＺＩＡＢＣ０１０９８４の下、政府の支援を受けて成された。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
電子的に提出された文献の参照による援用
本明細書と同時に提出され、以下の通り特定されるコンピュータ可読ヌクレオチド／アミノ酸配列表は、その全体が参照により本明細書に援用される：２０２０年１月２１日付の「７４６６６６＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」という名称の７４，０９３バイトのＡＳＣＩＩ（テキスト）ファイル。
【背景技術】
【０００４】
幾つかのがんは、特に該がんが転移性かつ切除不能になったとき、非常に限られた治療法の選択肢しか有しない場合がある。例えば、外科手術、化学療法、及び放射線療法等の治療法の進歩にもかかわらず、多くのがん、例えば、膵臓、結腸直腸、肺、子宮内膜、卵巣、及び前立腺のがんの予後は不良である場合がある。従って、がんの更なる治療法に対するアンメットニーズが存在する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の実施形態は、単離又は精製されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）であって、該ＴＣＲが、１２位のグリシンがアルギニンで置換されている変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列に対して抗原特異性を有し、該変異型ヒトＲＡＳアミノ酸配列が、変異型ヒトＫｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）、変異型ヒトＨａｒｖｅｙラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＨＲＡＳ）、又は変異型ヒト神経芽細胞腫ラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＮＲＡＳ）のアミノ酸配列であり、１２位が、それぞれ野生型（ＷＴ）ヒトＫＲＡＳ、ＷＴヒトＨＲＡＳ、又はＷＴヒトＮＲＡＳのタンパク質を参照することによって定義されるＴＣＲを提供する。
【０００６】
本発明の別の実施形態は、本発明のＴＣＲの機能的部分を含む単離又は精製されたポリペプチドであって、該機能的部分が、（ａ）配列番号１～３の全て、（ｂ）配列番号４～６の全て、（ｃ）配列番号７～９の全て、（ｄ）配列番号１０～１２の全て、（ｅ）配列番号１～６の全て、又は（ｆ）配列番号７～１２の全てのアミノ酸配列を含むポリペプチドを提供する。
【０００７】
本発明の更に別の実施形態は、本発明のポリペプチドのうちの少なくとも１つを含む単離又は精製されたタンパク質を提供する。
【０００８】
本発明の実施形態は、更に、本発明のＴＣＲ、ポリペプチド、及びタンパク質に関連する核酸、組み換え発現ベクター、宿主細胞、細胞の集団、及び医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明の実施形態は、５’→３’方向に第１の核酸配列及び第２のヌクレオチド配列を
含む、単離又は精製された核酸であって、該第１及び第２のヌクレオチド配列が、それぞれ、配列番号１３及び１４；１４及び１３；１５及び１６；１６及び１５；３０及び３１；３１及び３０；３２及び３３；３３及び３２；３４及び３５；３５及び３４；３６及び３７；３７及び３６；４１及び４２；４２及び４１；４３及び４４；４４及び４３；４５及び４６；４６及び４５；４７及び４８；４８及び４７；４９及び５０；５０及び４９；５１及び５２；又は５２及び５１のアミノ酸配列をコードしている核酸を提供する。
【００１０】
哺乳類におけるがんの存在を検出する方法、哺乳類におけるがんを治療又は予防する方法、哺乳類におけるがんに対する免疫応答を誘導する方法、配列番号３９のペプチドに対して抗原特異性を有するＴＣＲを発現する宿主細胞を生成する方法、並びに本発明のＴＣＲ、ポリペプチド、及びタンパク質を生成する方法が、本発明の実施形態によって更に提供される。
【図面の簡単な説明】
（【００１１】以降は省略されています）

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