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公開番号2025113294
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-01
出願番号2025081459,2024147656
出願日2025-05-14,2020-03-25
発明の名称病理組織スライド画像からのバイオマーカーの判定方法
出願人テンプスエーアイ,インコーポレイティド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類G06T 7/00 20170101AFI20250725BHJP(計算;計数)
要約【課題】バイオマーカーを集団グループ全体で効率的な方法で識別し、特徴付けを行い、より最適化された薬物治療の推奨事項およびプロトコルを作成し、疾患進行の予測を改善するために、TIL、PD-L1、およびH&E画像を用いたその他のバイオマーカーを簡単に診断できる新しい技術の提供。
【解決手段】病理組織スライド画像からバイオマーカーのステータスおよびバイオマーカーのメトリックを予測するための、一般化可能で解釈可能な深層学習モデルが提供される。
【選択図】図3
特許請求の範囲【請求項１】
標的組織のヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色スライドのデジタル画像内のバイオマーカーを識別するコンピュータ実装方法であって、前記方法が、
１つ又は複数のプロセッサを有する画像ベースのバイオマーカー予測システムにデジタル画像を受信すること
１つ又は複数のプロセッサを用いて、デジタル画像を、画像タイリング技術を用いて複数のタイル画像に分離すること、ここで複数のタイル画像の各々がデジタル画像の異なる部分を含んでおり、
１つ又は複数のプロセッサを使用して、複数のタイル画像を1つ又は複数の訓練されたバイオマーカー分類モデルを含む深層学習フレームワークに適用すること、ここで各訓練されたバイオマーカー分類モデルは、異なるバイオマーカーを分類するために訓練され、ここで、深層学習フレームワークは、単一スケールの深層学習フレームワーク又はマルチスケールの深層学習フレームワークを含み；
１つ又は複数のプロセッサを用いて、１つ又は複数の訓練されたバイオマーカー分類モデルを用いて複数のタイル画像の各々についてのバイオマーカー分類を予測すること、
ここで、１つ又は複数のバイオマーカー分類モデルは、複数の訓練組織サンプルに対応し、各訓練組織サンプルに関連する実質的に類似したサンプルの配列決定に基づく分子データを含み、そしてバイオマーカーによってクラスタ化された複数の分子データサブセットを含む、分子訓練データセットを使用して訓練され；
各タイル画像の予測されたバイオマーカー分類から、標的組織における１つ又は複数のバイオマーカーの予測された存在を決定すること；そして
デジタル画像と、１つ又は複数のバイオマーカーの予測された存在を可視化するデジタルオーバーレイとを含むレポートを生成することを含む、前記方法。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
前記方法はさらに、
電気的ネットワークを介して、病理スライドスキャナシステムからデジタル画像を受容することを含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
【請求項３】
前記方法は、さらに、複数のトレーニング組織サンプルについての分子トレーニングデータセットを受け取ること、ここで分子トレーニングデータセットが各トレーニング組織サンプルに関連する実質的に同じサンプルの配列決定からＲＮＡトランスクリプトームカウントを含んでおり；
分子トレーニングデータセットのクラスタリング処理を行って、異なるバイオマーカーにそれぞれ対応する１つ又は複数の分子データサブセットを識別し、
１つ又は複数の分子データサブセットの各々について、それぞれのバイオマーカーに対応する、トレーニング組織サンプルのＨ＆Ｅ染色トレーニングスライドの複数のデジタル画像を、１つ又は複数のプロセッサを有する画像ベースのバイオマーカー予測システムに受信すること、そして
前記Ｈ＆Ｅ染色トレーニングスライドの複数のデジタル画像と、前記分子トレーニングデータセットに基づいて、異なるバイオマーカーを分類するように訓練された１又は複数のバイオマーカー分類モデルを含む深層学習フレームワークに、前記複数のタイル画像を適用すること
を含む、請求項１又は２に記載のコンピュータ実装方法。
【請求項４】
前記Ｈ＆Ｅ染色トレーニングスライドの複数のデジタル画像上で、複数のインスタンス学習プロセスを実行することを含み、ここで前記複数のインスタンス学習プロセスが、以下の：
各タイル画像に、前記Ｈ＆Ｅスライドトレーニング画像における各タイル画像について、クラスステータスを付与するタイル選択プロセスを提供し、
付与されたクラスステータスに基づき、残りの複数のタイル画像を深層学習フレームワークに適用する前に、タイル画像のサブセットを破棄する
を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
トレーニング組織サンプルのH&E染色トレーニングスライドの複数のデジタル画像の各々が、スライドレベル標識を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
トレーニング組織サンプルのH&E染色トレーニングスライドの複数のデジタル画像の各々が非標識である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記単一スケールの深層学習フレームワークが、ResNet構成又は開始構成を有するコンボリューションニューラルネットワークである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記１つ又は複数のバイオマーカーが、コンセンサス分子サブタイプ(CMS)および相同組換え欠損(「HRD」)からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記デジタルオーバーレイが、デジタル画像の腫瘍含量又はデジタル画像の腫瘍割合を同定するオーバーレイ要素を含む、請求項１に記載の方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１２月３１日に出願された米国特許仮出願第６２／７８７，０４７号の優先権を主張する２０１９年１２月３１日に出願された米国特許出願第１６／７３２，２４２号の一部継続出願であり、かつ、２０１８年５月１４日に出願された米国特許仮出願第６２／６７１，３００号の優先権を主張する２０１９年５月１４日に出願された米国特許出願第１６／４１２，３６２号の一部継続出願であり、２０１９年３月２６日に出願された米国特許仮出願第６２／８２４，０３９号、２０１９年８月２０日に出願された米国特許仮出願第６２／８８９，５２１号、および２０２０年２月２８日に出願された米国特許仮出願第６２／９８３，５２４号の優先権を主張しており、その各々の開示全体は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
続きを表示（約 3,000 文字）【０００２】
本開示は、癌に関連するバイオマーカーを検出、定量化、および／または特徴付けることに関し、より具体的には、１つ以上の病理組織スライド画像の分析からかかるバイオマーカーを検出、定量化、および／または特徴付けるためにデジタル画像を検査することに関する。
【背景技術】
【０００３】
本明細書に提供される背景技術の記載は、本開示の文脈を一般的に提示する目的のためのものである。この背景技術のセクションに記載されている範囲での現在名前が挙げられている発明者らの研究、および別の方法で出願時に従来技術と見なされていない可能性がある記載の態様は、明示的にも黙示的にも本開示に対する従来技術とは認められない。
【０００４】
患者の癌の診断、予後および治療評価において医療専門家を導くために、患者から腫瘍サンプルを抽出して検査することが一般的である。目視検査により、癌細胞の近くの健康な細胞との関係で腫瘍内の癌細胞の成長パターン、および腫瘍内の免疫細胞の存在を明らかにすることができる。従来、病理医、病理学チームのメンバー、他の訓練を受けた医療専門家、またはその他の人間の分析者により、ガラス顕微鏡スライドにマウントされた腫瘍組織の薄いスライスを視覚的に分析して、腫瘍サンプルに存在する多くの組織型のうちの１つに対応する組織の各領域が識別されている。この情報は、病理医が患者の癌腫瘍の特徴を判断するのに役立ち、治療の決定に役立つ可能性がある。病理医は、視覚的な近似に基づいて、スライドに１つ以上の数値スコアを割り当てることが多い。
【０００５】
これらの視覚的な近似を行うために、医療専門家は、例えば、腫瘍の悪性度、腫瘍の純度、腫瘍の浸潤性の程度、腫瘍への免疫浸潤の程度、癌の病期、および腫瘍の解剖学的起源部位を含む、腫瘍の多くの特徴を識別することを試みており、これらは、転移性腫瘍の診断および治療に重要であり得る。癌に関するこれらの詳細は、医師が患者内の癌の進行を監視し、患者の体から癌細胞を排除するのにどの抗癌治療が成功する可能性が高いかを予測するのに役立ち得る。
【０００６】
腫瘍の別の特徴として、腫瘍内または腫瘍の近くに特定のバイオマーカーまたは免疫細胞を含む他の細胞型が存在することがある。例えば、高レベルで存在する腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）は、広範囲の腫瘍にわたる抗腫瘍免疫応答のバイオマーカーとして認識されている。ＴＩＬは、腫瘍組織または間質に浸潤する単核免疫細胞であり、乳癌を含む複数の腫瘍型で報告されている。ＴＩＬの集団は、様々なタイプの細胞（すなわち、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞など）で構成されている。癌患者に自然に発生するＴＩＬの集団は、腫瘍の破壊にはほとんど効果がないが、ＴＩＬの存在は、多くのタイプの癌、例えば上皮性卵巣癌、結腸癌、食道癌、黒色腫、子宮内膜癌、および乳癌の予後の改善に関連している（例えば、Ｍｅｌｉｃｈａｒｅｔａｌ．，ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１４；３４（３）：１１１５－２５、Ｎａｉｔｏｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１９９８；５８（１６）：３４９１－４を参照）。
【０００７】
腫瘍のさらに別の特徴は、バイオマーカーとしての特定の分子の存在であり、これには、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）として知られる分子が含まれる。ＰＤ－Ｌ１は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の診断および評価に関連している。ＮＳＣＬＣは、世界中で１５０万人以上が罹患しており、最も一般的なタイプの肺癌である。ＮＳＣＬＣは、標準治療である化学放射線療法への反応が悪く、再発の発生率が高いため、５年生存率が低い。免疫学の進歩により、ＮＳＣＬＣでは、Ｔ細胞の表面に発現するプログラム死－１（ＰＤ－１）に結合するＰＤ－Ｌ１の発現が頻繁に上昇することがわかっている。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との結合により、Ｔ細胞の抗腫瘍反応が非活性化され、ＮＳＣＬＣの免疫系による標的化を回避できるようになる。腫瘍の進行と免疫応答との相互作用の発見により、ニボルマブおよびペムブロリズマブなどのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント遮断免疫療法が開発され、規制当局の承認が得られている。抗ＰＤ－１および抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を妨害することにより、抗腫瘍免疫応答を回復させる。特に、これらのチェックポイント阻害剤で治療されたＰＤ－Ｌ１陽性ＮＳＣＬＣ患者では、持続的な腫瘍の退縮および生存率の改善が達成されている。
【０００８】
腫瘍学における免疫療法の役割が拡大するにつれて、腫瘍のＰＤ－Ｌ１ステータスを正確に評価することは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント遮断免疫療法が有効であり得る患者を特定するのに役立ち得る。現在、ＰＤ－Ｌ１ステータスを評価するために、生検または手術標本から取得した腫瘍組織の免疫組織化学（ＩＨＣ）染色が採用されている。しかしながら、このようなＩＨＣ染色は、組織サンプルが不十分であるか、環境によってはリソースが不足しているために制限されることが多い。
【０００９】
ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色は、悪性腫瘍の診断用に組織の形態学的特徴を分析するために病理医によって使用されてきた長年の方法である。例えば、Ｈ＆Ｅスライドにより、細胞核および細胞質などの組織構造の視覚的特徴を示して、癌腫瘍の識別に役立てることができる。
【００１０】
技術の進歩により、組織病理学的なＨ＆ＥおよびＩＨＣスライドを高解像度の全スライド画像（ＷＳＩ）にデジタル化できるようになり、幅広い臨床アプリケーション向けのコンピュータビジョンツールを開発する機会が提供されている。顕微鏡のスライドを高解像度のデジタル画像にすることで、コンピュータを使ったスライドの分析が可能になり、組織のタイプまたは病理学的な分類が可能になっている。概して言えば、例えば、医療診断アプリケーションおよび治療結果の予測におけるツールとして、深層学習アプリケーションが有望であることが示されている。深層学習は、機械学習のサブセットであり、モデルは複数の個別のニューラルノード層で構築できる。畳み込みニューラルネットワーク（「ＣＮＮ」）は、畳み込み技術を採用したニューラルネットワークである。例えば、ＣＮＮにより、深層学習プロセスを提供することができ、これにより、各入力画像に１つのクラスラベルを割り当てることによってデジタル画像が分析される。しかしながら、ＷＳＩには、隣接する組織クラス間の境界を含む、２つ以上の型の組織が含まれている。隣接する組織クラス間の境界および腫瘍細胞間の免疫細胞の存在を分析するために、部分的に異なる領域を異なる組織クラスとして分類する必要がある。従来のＣＮＮが複数の組織クラスを１つのスライド画像に割り当てるために、ＣＮＮは、組織クラスラベルの割り当てが必要な画像の各セクションを個別に処理する必要がある。ただし、隣接する画像のセクションが重なるため、各セクションを個別に処理すると、冗長な計算が多くなり、時間がかかる。
（【００１１】以降は省略されています）

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