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公開番号2025111588
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-30
出願番号2025069428,2021568695
出願日2025-04-21,2020-05-15
発明の名称癌の治療、ケモカイン活性の阻害および/または細胞死の誘導のための小分子
出願人アロンバイオリミテッド,ALONBIO LTD.
代理人弁理士法人鷲田国際特許事務所
主分類C07D 215/26 20060101AFI20250723BHJP(有機化学)
要約【課題】癌細胞死の誘導および/またはケモカイン生物活性(例えば、細胞遊走)の調節、ならびに/あるいはケモカインの生物活性および/または細胞遊走と関連する疾患および障害の治療、ならびに/あるいは癌の治療が可能である、またはこれらにおいて使用可能である化合物を提供する。
【解決手段】当該化合物の具体例は、下記式によって表されるものである。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記式Ｉａおよび／または式Ｉｂによって表される化合物。
TIFF
2025111588000022.tif
83
148
［式中、
Ａは、長さが少なくとも炭素原子数４のアルキルであり、
Ｂは、ヒドロキシおよびアルコキシから選択され、
ＤおよびＧは、各々独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルから選択され、ただし、ＤおよびＧのうちの少なくとも１つが水素であり、
Ｅはヒドロキシであり、
Ｒ
１
は、水素およびアルキルから選択され、
Ｒ
２
～Ｒ
５
は各々独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、チオアルコキシ、チオール、チオアルコキシおよびアミンから選択される。］

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１９年５月１５日に出願した米国特許仮出願第６２／８４８，００８号の３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）に基づく優先権を主張するものであり、当該仮出願の内容の全てが本参照をもって本願に組み込まれるものとする。
続きを表示（約 2,200 文字）【０００２】
本発明は、そのいくつかの実施形態において、療法に関し、排他的ではなくより詳細には、ケモカイン生物活性の調節、癌細胞の死滅、ケモカイン依存性細胞遊走の阻害、ならびに／あるいはケモカインの生物活性および／または細胞遊走と関連する疾患および障害（例えば、癌）の治療に有用な小分子化合物、ならびにこれら化合物を利用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ケモカインは、炎症性疾患プロセスに関与している多数の生物学的因子の１つである。ケモカインは、その一次構造および４個の保存性システイン残基の存在の両方によって関連する、約８～１４ｋＤａの、大部分は塩基性の、小さなヘパリン結合タンパク質群に属する。
【０００４】
ケモカインは、ｉｎｖｉｔｒｏでは白血球亜集団の選択的化学誘引物質であり、ｉｎｖｉｖｏでは炎症性細胞の蓄積を誘発するとわかっている走化性サイトカインである。ケモカインは、走化作用に加えて、白血球脱顆粒［Baggiolini and Dahinden, Immunol Today 1994, 15:127-133］、接着受容体の上方制御［Vaddi and Newton, J Immunol 1994, 153:4721-4732］およびヒト免疫不全ウイルス複製の抑制［Cocchi et al., Science 1995, 270:1811-1815］を媒介する。
【０００５】
ケモカインは、免疫系由来の細胞の動員および活性化において必須の役割を果たす。それらはまた、免疫系を越えて多数の異なる細胞型において広範な効果を有し、このような細胞型には、例えば、中枢神経系の種々の細胞［Ma et al., PNAS 1998, 95:9448-9453］や、血管新生または抗血管新生効果のいずれかが発生する内皮細胞［Strieter et al., J Biol Chem 1995, 270:27348-27357］が含まれる。特定のケモカインは、血管新生、成長および転移の促進ならびに癌に対する免疫応答の抑制を含む、腫瘍に対する複数の効果を有し得るが、その他のケモカインは、腫瘍媒介性血管新生を阻害し、抗腫瘍免疫応答を促進する。
【０００６】
ケモカイン受容体は炎症、ならびに喘息、アテローム性動脈硬化症、移植片拒絶、ＡＩＤＳおよび自己免疫状態（例えば、多発性硬化症、関節炎、重症筋無力症、ループス）などの関連状態の進行におけるその重大な役割のために、ますます注目されてきた。
【０００７】
ＳＤＦ－１（ストロマ細胞由来因子１）は、ＣＸＣＬ１２（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１２）としても知られる、リンパ球に対して強力な走化性のケモカインである。ＳＤＦ－１は、血管新生において重要な役割を果たし、その役割には、ＳＤＦ－１の受容体であるＣＸＣＲ４によって媒介される効果である、骨髄からの内皮前駆体細胞の補充による腫瘍進行と関連する血管新生［Zheng et al., Cardiovasc Pharmacol 2007, 50:274-280、Kryczek et al., Am J Physiol Cell Physiol 2007, 292:C987-C995］が含まれる。さらに、ＣＸＣＲ４を発現する癌細胞は、ＳＤＦ－１を放出する転移標的組織に引きつけられる。
【０００８】
ＣＸＣＲ４のアンタゴニストであるプレリキサホルは、癌患者、特に、リンパ腫および多発性骨髄腫患者において造血幹細胞を動員するために、Ｇ－ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）と組み合わせて使用される。幹細胞は、その後、化学療法または放射線療法後の患者に移植によって戻される。
【０００９】
動物研究では、プレリキサホルはまた、転移を低減し［Smith et al., 癌 Res 2004, 64:8604-8612］、脈管形成と関連する神経膠芽腫の再発を低減し［Kioi et al., J Clin Investigation 2010, 120:694-705］、オピオイド誘導性痛覚過敏に対抗する［Wilson et al., Brain Behav Immun 2011, 25:565-573］と報告されている。
【００１０】
本願の譲受人の出願である国際公開第２０１７／１０３９３１号（その内容はここに完全に記載したのと同等に本参照をもって本願に組み込まれるものとする）は、ケモカイン活性を調節可能な化合物の天然の化合物ライブラリーをスクリーニングし、さらに検討して得たデータを開示する。国際公開第２０１７／１０３９３１号に記載の研究によると、特定の構造的特徴によって特徴づけられる化合物が、細胞上の個別のケモカインの効果を調節可能であり、且つ癌細胞および他の病原性細胞に影響を与えることが可能であると同定された。国際公開第２０１７／１０３９３１号は、そこではＢＫＴ３００と称される（下記に示す）化合物を、例えば、癌細胞死を誘導し、癌細胞遊走を阻害するものとして記載している。
（【００１１】以降は省略されています）

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