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公開番号2025098199
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-01
出願番号2025053472,2021544572
出願日2025-03-27,2020-01-30
発明の名称免疫応答をモジュレートするENPP1阻害剤および方法
出願人ザボードオブトラスティーズオブザレランドスタンフォードジュニアユニバーシティー
代理人個人,個人
主分類C07F 9/6512 20060101AFI20250624BHJP(有機化学)
要約【課題】ENPP1を阻害するための化合物、組成物および方法を提供すること。
【解決手段】対象方法の態様は、試料にENPP1阻害剤化合物を接触させて、ENPP1のcGAMP加水分解活性を阻害するステップを含む。一部の場合、ENPP1阻害剤化合物は、細胞非透過性である。ENPP1阻害剤化合物は、細胞外で作用し、cGAMPの分解を遮断することができる。同様に、がんを処置する医薬組成物および方法が提供される。本方法の態様は、被験体に、治療有効量のENPP1阻害剤を投与して、被験体のがんを処置するステップを含む。ある特定の場合、がんは、固形腫瘍がんである。同様に、被験体にENPP1阻害剤を投与するステップに連携して、放射線療法を被験体に投与する方法が提供される。放射線療法は、対象方法において、被験体への放射線損傷を軽減するが、依然として免疫応答を引き起こす程度に有効な投与量および/または頻度で投与され得る。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、それらのそれぞれの全体が参照により組み込まれている、２０１９年２月１日出願の米国仮特許出願第６２／８００，２８３号、および２０１９年３月６日出願の米国仮特許出願第６２／８１４，７４５号への優先権および利益を主張する。
政府の権利
続きを表示（約 2,200 文字）【０００２】
本発明は、米国国立衛生研究所によって助成された契約ＣＡ１９０８９６およびＣＡ２２８０４４、ならびに国防総省によって助成された契約Ｗ８１ＸＷＨ－１８－１－００４１に基づく政府支援により行われた。政府は、本発明において、ある程度の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
導入部
環状グアノシン一リン酸－アデノシン一リン酸（ｃＧＡＭＰ）は、重要な抗がん自然免疫経路である、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）の経路を活性化する。ｃＧＡＳ－ｃＧＡＭＰ－ＳＴＩＮＧ経路は、微生物感染、またはがんおよび自然免疫障害を含めた病態生理学的状態のどちらか一方に起因して、細胞質ＤＮＡの存在下で活性化を受ける。環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）は、ヌクレオチジルトランスフェラーゼファミリーに属し、サイトゾルｄｓＤＮＡに結合すると活性化されて、シグナル伝達分子（２’－５’、３’－５’）環状ＧＭＰ－ＡＭＰ（または２’，３’－ｃＧＡＭＰ、または環状グアノシン一リン酸－アデノシン一リン酸であるｃＧＡＭＰ）を産生する万能ＤＮＡセンサーである。２’，３’－ｃＧＡＭＰは、微生物感染の間の第２のメッセンジャーとして作用すると、ＳＴＩＮＧに結合してこれを活性化し、免疫応答の引き金となるＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）および他の共刺激性分子の産生をもたらす。ＳＴＩＮＧ経路は、感染症におけるその役割の他に、がん免疫療法および自己免疫疾患に対する標的として浮上している。
【０００４】
エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ１（ＥＮＰＰ１）は、ｃＧＡＭＰを分解することができるｃＧＡＭＰの主要なヒドロラーゼである。ＥＮＰＰ１は、エクト－ヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）ファミリーのメンバーであり、２つの同一ジスルフィド結合サブユニットを含む、ＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。ＥＮＰＰ１は、ヌクレオチドおよびヌクレオチド糖のホスホジエステル結合、ならびにヌクレオチドおよびヌクレオチド糖のピロホスフェート結合を含めた様々な基質を切断する幅広い特異性を有する。ＥＮＰＰ１は、ヌクレオシド５’三リン酸をその対応する一リン酸に加水分解する機能を有することができ、二アデノシンポリリン酸も加水分解することができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ＥＮＰＰ１を阻害するための化合物、組成物および方法が提供される。対象方法の態様は、試料にＥＮＰＰ１阻害剤化合物を接触させて、ＥＮＰＰ１のｃＧＡＭＰ加水分解活性を阻害するステップを含む。一部の場合、ＥＮＰＰ１阻害剤化合物は、細胞非透過性である。ＥＮＰＰ１阻害剤化合物は、細胞外で作用し、ｃＧＡＭＰの分解を遮断することができる。同様に、がんを処置する医薬組成物および方法が提供される。本方法の態様は、被験体に、治療有効量のＥＮＰＰ１阻害剤を投与して、被験体のがんを処置するステップを含む。ある特定の場合、がんは、固形腫瘍がんである。同様に、被験体にＥＮＰＰ１阻害剤を投与するステップに連携して、放射線療法を被験体に投与する方法が提供される。放射線療法は、対象方法において、被験体への放射線損傷を軽減するが、依然として免疫応答を引き起こす程度に有効な投与量および／または頻度で投与され得る。
【０００６】
本開示のこれらおよび他の利点および特徴が、本組成物および使用方法の詳細な説明を一読すると当業者に明白となり、この詳細な説明は、以下に一層十分に記載されている。
【０００７】
本発明は、添付の図面と関連させて一読すると、以下の詳細な説明から最良に理解される。本特許または出願書類は、カラーで作製された少なくとも１つの図面を含む。一般的な実務に従い、図面の様々な特徴は、縮尺通りでないことが強調される。これとは反対に、様々な特徴の寸法は、明瞭にするため任意に拡大されているか、または縮小されている。以下の図が図面に含まれる。以下に記載されている図面は、例示目的に過ぎないことが理解される。図は、本教示の範囲を決して限定することを意図するものではない。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
図１のパネルＡ～Ｊは、ｃＧＡＭＰが、可溶性因子として２９３ＴｃＧＡＳＥＮＰＰ１
－／－
細胞から排出されることを実証する実験結果を示す。
図１のパネルＡ～Ｊは、ｃＧＡＭＰが、可溶性因子として２９３ＴｃＧＡＳＥＮＰＰ１
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細胞から排出されることを実証する実験結果を示す。
図１のパネルＡ～Ｊは、ｃＧＡＭＰが、可溶性因子として２９３ＴｃＧＡＳＥＮＰＰ１
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細胞から排出されることを実証する実験結果を示す。
【０００９】
図２のパネルＡ～Ｃは、ＥＮＰＰ１が細胞外ｃＧＡＭＰを調節することができることを実証する実験結果を示す。
【００１０】
図３のパネルＡ～Ｆは、例示的なＥＮＰＰ１阻害剤（化合物１）の構造および様々な細胞アッセイにおける活性を例示する。
（【００１１】以降は省略されています）

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