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公開番号2025026846
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-26
出願番号2024187067,2021522967
出願日2024-10-24,2019-10-28
発明の名称p53WT腫瘍の処置の方法
出願人デイナファーバーキャンサーインスティチュート,インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 45/06 20060101AFI20250218BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】p53野生型(WT)腫瘍の処置における使用のための、組み合わせを提供する。
【解決手段】(a)マウス二重微小染色体2(MDM2)阻害剤と、(b)カゼインキナーゼ1アルファ(CK1α)分解剤及び/又はマウス二重微小染色体4(MDM4)阻害剤とを含む組み合わせとする。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
（ａ）マウス二重微小染色体２（ＭＤＭ２）阻害剤と、（ｂ）カゼインキナーゼ１アル
ファ（ＣＫ１α）分解剤及び／又はマウス二重微小染色体４（ＭＤＭ４）阻害剤とを含む
組み合わせ。
続きを表示（約 1,600 文字）【請求項２】
対象におけるｐ５３野生型（ＷＴ）腫瘍の処置における使用のための、（ａ）ＭＤＭ２
阻害剤と、（ｂ）ＣＫ１α分解剤及び／又はＭＤＭ４阻害剤とを含む組み合わせ。
【請求項３】
対象におけるｐ５３ＷＴ腫瘍を処置する方法であって、前記対象に、（ａ）ＭＤＭ２阻
害剤と、（ｂ）ＣＫ１α分解剤及び／又はＭＤＭ４阻害剤との組み合わせを投与すること
を含む方法。
【請求項４】
前記ＭＤＭ２阻害剤は、ヌトリン－３、イダサヌトリン（ＲＧ７３８８、ＲＯ５５０３
７８１）、ＲＧ７７７５（ＲＯ６８３９９２１）、ＡＭＧ２３２、ＤＳ３０３２（ＤＳ３
０３２ｂ）、ＡＬＲＮ－６９２４、ＡＴＳＰ－７０４１、ＣＧＭ０９７及びＨＤＭ２０１
、即ち（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ピリジ
ン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（２，４－ジメトキシ－ピリミジ
ン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イ
ミダゾール－４－オンからなる群から選択される、請求項１に記載の組み合わせ、請求項
２に記載の使用のための組み合わせ又は請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＭＤＭ２阻害剤は、ヌトリン－３、イダサヌトリン及びＨＤＭ２０１からなる群か
ら選択される、請求項１に記載の組み合わせ、請求項２に記載の使用のための組み合わせ
又は請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ＭＤＭ２阻害剤は、ＨＤＭ２０１である、請求項１に記載の組み合わせ、請求項２
に記載の使用のための組み合わせ又は請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記ＣＫ１α分解剤及び／又はＭＤＭ４阻害剤は、サリドマイド、ポマリドミド、レナ
リドミド、即ちＲＥＶＬＩＭＩＤとも称される（ＲＳ）－３－（７－アミノ－３－オキソ
－１Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン及びＳＣ－２４－ＵＲ
９９、即ち４－（３－アミノ－１－（４－クロロ－５－メチル－６－（メチルアミノ）ピ
リジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ナフタレン－１－
オールからなる群から選択される、請求項１若しくは４～６のいずれか一項に記載の組み
合わせ、請求項２若しくは４～６のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ又は請
求項３～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＣＫ１α分解剤及び／又はＭＤＭ４阻害剤は、レナリドミド及びＳＣ－２４－ＵＲ
９９からなる群から選択される、請求項１若しくは４～６のいずれか一項に記載の組み合
わせ、請求項２若しくは４～６のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ又は請求
項３～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＭＤＭ２阻害剤は、ヌトリン－３、イダサヌトリン及びＨＤＭ２０１からなる群か
ら選択され、前記ＣＫ１α分解剤及び／又はＭＤＭ４阻害剤は、レナリドミド及びＳＣ－
２４－ＵＲ９９からなる群から選択される、請求項１に記載の組み合わせ、請求項２に記
載の使用のための組み合わせ又は請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＭＤＭ２阻害剤は、ＨＤＭ２０１であり、且つ前記ＣＫ１α分解剤及び／又はＭＤ
Ｍ４阻害剤は、レナリドミドである、請求項１に記載の組み合わせ、請求項２に記載の使
用のための組み合わせ又は請求項３に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願及び支援
本出願は、その内容が参照により全体として本明細書に援用される、２０１８年１０月
３０日に出願された米国仮特許出願第６２／７５２３８２号明細書に対する優先権及びそ
の利益を主張する。
続きを表示（約 2,500 文字）【０００２】
本発明は、政府支援を受け、ＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆ
Ｈｅａｌｔｈにより授与された助成金番号Ｒ０１ＣＡ０６３１１３Ｒ０１ＣＡ１
７３０２３及びＰ０１ＣＡ２０３６５５の下でなされた。政府は、本発明における一定
の権利を有する。
【０００３】
本発明は、ｐ５３野生型（ＷＴ）腫瘍を処置する方法に関する。特に、本発明は、マウ
ス二重微小染色体２（ＭＤＭ２）阻害剤の、カゼインキナーゼ１アルファ（ＣＫ１α）分
解剤及び／又はＭＤＭ４阻害剤と一緒の組み合わせに基づく、ｐ５３ＷＴ腫瘍のための新
規の療法を提供する。
【背景技術】
【０００４】
メルケル細胞癌（ＭＣＣ）は、皮膚の攻撃性神経内分泌癌であり、米国での罹患率は、
直近２０年において３倍になっている［１，２］。２００８年、Ｆｅｎｇらは、１０個の
ＭＣＣ腫瘍のうちの８つにおいてクローン的にインテグレートされたメルケル細胞ポリオ
ーマウイルス（ＭＣＶ、ＭＣＰｙＶ）を発見した［３］。ＭＣＶ陽性ＭＣＣは、ＭＣＶゲ
ノムのインテグレートコピーを含有し、スモールＴ抗原（ＳＴ）及びラージＴ抗原（ＬＴ
）のトランケート形態を発現する［４］。ＭＣＣ腫瘍関連トランケートＬＴは、Ｎ末端Ｌ
ＸＣＸＥ、ＲＢ結合モチーフを保持するが、ウイルス複製に要求されるＣ末端ＤＮＡ結合
及びヘリカーゼドメインを欠失する［３］。ＭＣＶＳＴ及びトランケートＬＴの発現は
、いくつかの細胞タイプにおける増殖及び形質転換を促進し得、ＭＣＣにおけるそれらの
発癌的役割と一致する［５］。
【０００５】
原型ポリオーマウイルスサル空胞ウイルス４０（ＳＶ４０）ＬＴは、網膜芽細胞腫関連
タンパク質ＲＢ（ＲＢ１）及び細胞腫瘍抗原ｐ５３（ＴＰ５３）に結合し、それらの腫瘍
抑制機能を不活性化させる［６］。対照的に、ＭＣＶＬＴは、ＲＢに結合するが、ｐ５
３に結合しない［６］。ＭＣＣの次世代シーケンシングは、ウイルス陰性ＭＣＣが典型的
にはｐ５３及びＲＢ突然変異をＵＶ損傷シグネチャーと共に保有することを明らかにする
［７，８］。対照的に、ウイルス陽性ＭＣＣは、通常、野生型ＲＢ及びｐ５３を含有し、
ＵＶ損傷についてのエビデンスを含有しない［７，８］。ウイルス陽性ＭＣＣにおける野
生型ｐ５３の存在を考慮して、本発明者らは、ＭＣＶＴ抗原がｐ５３活性を機能的に不
活性化させ得ることを疑った。
【０００６】
ｐ５３は、広範な癌において突然変異される。代わりに、野生型ｐ５３は、ＭＤＭ２、
ｐ５３を標的化するユビキチンリガーゼ又はＭＤＭ４（ＭＤＭＸ）の過剰発現により機能
的に不活性化され得る［９，１０］。ＭＤＭ２及びＭＤＭ４の両方は、Ｎ末端ｐ５３結合
及びＣ末端ＲＩＮＧドメインを有する類似の構造を有する［１１］。ＭＤＭ４は、ｐ５３
を直接ユビキチン化しないが、そのＲＩＮＧドメインは、ＭＤＭ２へのユビキチンの動員
を容易にする［１１］。ＭＤＭ４は、ｐ５３への結合を低減させる自己阻害ドメインも有
する［１２］。ＭＤＭ４自己阻害相互作用は、カゼインキナーゼ１アルファ（ＣＫ１α、
ＣＳＮＫ１Ａ１）により軽減され得る［１３］。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、対象におけるｐ５３ＷＴ腫瘍の処置における使用のための、ＭＤＭ２阻害剤
と、カゼインキナーゼ１アルファ（ＣＫ１α）分解剤及び／又はＭＤＭ４阻害剤とを含む
新規の組み合わせを提供する。
【０００８】
本発明に係る組み合わせにおいて、ＭＤＭ２阻害剤は、ヌトリン－３、イダサヌトリン
（ＲＧ７３８８、ＲＯ５５０３７８１、Ｒｏｃｈｅ）、ＲＧ７７７５（ＲＯ６８３９９２
１、Ｒｏｃｈｅ）、ＲＯ５０４５３３７（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＭＧ２３２（Ａｍｇｅｎ）、
ＤＳ３０３２（ＤＳ３０３２ｂ、ＤａｉｉｃｈｉＳａｎｋｙｏ）、ＡＬＲＮ－６９２４
（Ａｉｌｅｒｏｎ）、ＫＲＴ－２３２（Ｋａｒｔｏｓ）、ＡＴＳＰ－７０４１、ＣＧＭ０
９７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＨＤＭ２０１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）からなる群から選択さ
れ得、好ましくはＨＤＭ２０１、即ち（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキ
ソ－１，２－ジヒドロ－ピリジン－３－イル）－６－（４－クロロ－フェニル）－２－（
２，４－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－
１Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－オンである。
【０００９】
本発明に係る組み合わせにおいて、カゼインキナーゼ１アルファ（ＣＫ１α）分解剤及
び／又はＭＤＭ４阻害剤は、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミド及びＳＣ－２４
－ＵＲ９９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、即ち４－（３－アミノ－１－（４－クロロ－５－メチ
ル－６－（メチルアミノ）ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－
６－イル）ナフタレン－１－オールからなる群から選択され得、好ましくはレナリドミド
、即ちＲＥＶＬＩＭＩＤとも称される（ＲＳ）－３－（７－アミノ－３－オキソ－１Ｈ－
イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンである。
【００１０】
本発明は、特にＭＤＭ２阻害剤ＨＤＭ２０１とＣＫ１α分解剤レナリドミドとを有する
このような組み合わせを提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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