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公開番号2024147841
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-17
出願番号2021140886
出願日2021-08-31
発明の名称多系統萎縮症治療用の医薬組成物
出願人国立大学法人東京大学
代理人個人
主分類A61K 31/122 20060101AFI20241009BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】多系統萎縮症の進行を抑制することによって、多系統萎縮症による各種の症状の緩和及び進行を抑制し、多系統萎縮症を治療可能な医薬組成物を提供すること。
【解決手段】ユビキノールを含む医薬組成物であって、1日あたりのユビキノール用量を1500～1800mgとし、7日間以上反復経口投与する、多系統萎縮症治療用の医薬組成物。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ユビキノールを含む医薬組成物であって、１日あたりのユビキノール用量を１５００～１８００ｍｇとし、７日間以上反復経口投与する、多系統萎縮症治療用の医薬組成物。
続きを表示（約 590 文字）【請求項２】
１日あたりのユビキノール用量を１５００～１８００ｍｇの範囲で増減する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
１日あたりのユビキノール用量を１５００ｍｇとする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
１４日間以上反復経口投与する、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
投与開始７日目以降に、ユビキノールの最高血漿中濃度が１０μｇ／ｍＬ以上となる請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
投与開始７日目以降に、ユビキノールの最高血漿中濃度１５μｇ／ｍＬ程度となる請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
多系統萎縮症がＣ型（ＭＳＡ－Ｃ）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
多系統萎縮症による、パーキンソニズム、小脳失調症、自律神経不全、及び錐体路徴候のうち一以上の症状を抑制又は軽減するための請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ユビキノールの最高血漿中濃度を１０μｇ／ｍＬ以上とすることによる多系統萎縮症の治療剤。
【請求項１０】
ユビキノールの最高血漿中濃度を１５μｇ／ｍＬ程度とすることによる、請求項９に記載の治療剤。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、高用量ユビキノールの反復経口投与による多系統萎縮症治療用の医薬組成物に関する。
続きを表示（約 2,600 文字）【背景技術】
【０００２】
多系統萎縮症（ＭｕｌｔｉｐｌｅＳｙｓｔｅｍＡｔｒｏｐｈｙ；ＭＳＡ）は、進行性で予後不良な難治性の神経変性疾患の一つである。ＭＳＡの平均発症年齢は５７．５±７．２歳で、臨床症候は、小脳性運動失調、パーキンソニズム、自律神経症候、錐体路徴候が様々な組み合わせで出現する。これらのうち、小脳性運動失調が主要症候であるＭＳＡ－Ｃと、パーキンソニズムが主要症候であるＭＳＡ－Ｐの２つの臨床病型が代表的であり、ＭＳＡ－Ｃはオリーブ橋小脳萎縮症に対応し、ＭＳＡ－Ｐは線条体黒質変性症に対応する。この他に、自律神経障害が主要症候であるＳｈｙ－Ｄｒａｇｅｒ症候群がある。日本人ではＭＳＡ－ＰよりＭＳＡ－Ｃの頻度が高く、ＭＳＡ患者数１２０００人に対して、ＭＳＡ－Ｃが８０００人、ＭＳＡ－Ｐが４０００人の頻度である。これに対して欧米人ではＭＳＡ－Ｐの頻度がより高い。実際には、ＭＳＡ－ＰとＭＳＡ－Ｃの症状がオーバーラップして両方の症状を呈する患者がおり、単純には分類できない場合もある。
【０００３】
コエンザイムＱ
１０
（ＣｏＱ
１０
）には酸化型のユビキノンと還元型のユビキノールが存在するが、生体内で薬理作用を示すのは還元型のユビキノールである（非特許文献１）。還元型のユビキノールは空気中で酸化されやすく、不安定な物質である。そのため、これまでは酸化型のユビキノンについて各種神経疾患治療への応用が試みられてきた。酸化型のユビキノンは、細胞質に存在する還元酵素：ＮＡＤＰＨ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＣｏＱｒｅｄｕｃｔａｓｅ、ＤＴｄｉａｐｈｏｒａｓｅ、ｌｉｐｏａｍｉｄｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ、ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎｒｅｄｕｃｔａｓｅ等によって還元型のユビキノールに変換される（非特許文献２）。従って、ユビキノン（酸化型）をラットに静脈内及びヒトに経口投与した場合でも、血漿中の９５％以上はユビキノール（還元型）として存在する（非特許文献３、４）。
【０００４】
家族性及び孤発性ＭＳＡ患者の組織において、ＣｏＱ１０量が低下していることを確認し、ＣｏＱ１０投与によるＭＳＡの治療効果が論理的に強く示唆されること、そして家族性ＭＳＡを発症し、ＣＯＱ２遺伝子のＲ３３７Ｘ／Ｖ３４３Ａ複合ヘテロ接合性変異を有する患者に、ユビキノールを反復投与して臨床試験を行った例が報告されている（特許文献１）。同文献では、ユビキノールを胃瘻チューブから１日一回６００ｍｇを２週間、つづいて８４０ｍｇを２週間、さらに１２００ｍｇを２週間反復投与した際の臨床評価スケール（図９）について記載があるものの、００８５段落には、「軽微な変動はあったが、統計的に有意と判断できる変化は認められなかった」との記載がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
特許６３５８９６２号
【非特許文献】
【０００６】
Raizner, et al. Coenzyme Q10. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2019;15(3):185-191
Turunen, et al. Metabolism and function of coenzyme Q. Biochim Biophys Acta. 2004 28;1660(1-2):171-199）
Watanabe,et al. PET imaging of 11C-labeled coenzyme Q10: Comparison of biodistribution between [11C]ubiquinol-10 and [11C]ubiquinon-10. Biochem Biophys Res Commun. 2019 May 7;512(3):611-615
Langsjoen, et al. Comparison study of plasma coenzyme Q10 levels in healthy subjects supplemented with ubiquinol versus ubiquinone. Clin Pharmacol Drug Dev. 2014;3(1):13-17
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＭＳＡ発症の原因は不明であり、現在までに症状進行を抑制する有効な治療法は存在しなかった。特許文献１に記載された、ＣＯＱ２遺伝子に極めてまれな複合ヘテロ接合性変異を有する家族性ＭＳＡ患者１名に対する臨床試験では、従来の投与量を超える量のユビキノールを一定期間以上投与することで、ゼロではないが極めて微小な多系統萎縮症治療効果の兆しが認められていたともいえる。これは、今まで治療法が皆無であったことを考えれば、貴重な結果ではあるものの、同文献に「軽微な変動はあったが、統計的に有意と判断できる変化は認められなかった」と記載されているように、患者のＱＯＬの向上の観点や、医薬品として実用化する観点からは到底満足できるものではない。また、極めてまれな複合ヘテロ接合性変異を有する家族性ＭＳＡ患者に対する試験であり、一般の孤発性多系統萎縮症患者に対する試験でないことから，孤発性多系統萎縮症患者に対する治療効果は未知であり、有効な治療法や治療薬の開発が望まれていた。
【０００８】
この様な背景の下、本発明者らは鋭意研究を行い、従来想定し得なかった程の大量のユビキノールを、従来想定し得なかった長期間投与することにより、予想外に血漿中ユビキノール濃度を上げられること、そしてその結果、多系統萎縮症の諸症状を、今まで経験のないレベルで改善できることを見出して本発明に到達した。
【０００９】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、多系統萎縮症の進行を抑制することによって、多系統萎縮症による各種の症状の緩和、または進行を抑制し、多系統萎縮症を治療可能な医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
すなわち本発明は、以下の実施態様を提供するものである。
（【００１１】以降は省略されています）

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