公開番号2024059516 公報種別公開特許公報(A) 公開日2024-05-01 出願番号2022167238 出願日2022-10-18 発明の名称ウイルス感染及び/又はウイルス感染症に関する情報を提供する方法及びシステム 出願人国立大学法人大阪大学,国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所,KAGAMI株式会社 代理人個人,個人,個人,個人,個人 主分類G01N 33/68 20060101AFI20240423BHJP(測定;試験) 要約【課題】対象のウイルス感染及び/又はウイルス感染症に関する情報を提供する。 【解決手段】対象のD-アミノ酸に関する指標を用いて、対象のウイルス感染及び/又はウイルス感染症の検出及び/又は病期分類についての判定を行い、判定の結果に基づき、対象のウイルス感染及び/又はウイルス感染症に関する情報を提供することを含む方法。 【選択図】図1 特許請求の範囲【請求項1】 対象のウイルス感染及び/又はウイルス感染症に関する情報を提供する方法であって、 前記対象のD-アミノ酸に関する指標を用いて、前記対象のウイルス感染及び/又はウイルス感染症の検出及び/又は病期分類についての判定を行い、 前記判定の結果に基づき、前記対象のウイルス感染及び/又はウイルス感染症に関する情報を提供する ことを含む方法。 続きを表示(約 1,400 文字)【請求項2】 前記D-アミノ酸に関する指標が、血液中のD-アミノ酸に関する測定値又はその補正値若しくは補正式である、請求項1に記載の方法。 【請求項3】 前記D-アミノ酸に関する指標が、前記D-アミノ酸量を、前記対象の生体内物質(例えばL-アミノ酸)に関する指標で補正した値又は式である、請求項2に記載の方法。 【請求項4】 前記D-アミノ酸に関する指標が、前記D-アミノ酸量を、前記対象の腎機能に関する指標で補正した値又は式である、請求項2に記載の方法。 【請求項5】 前記D-アミノ酸が、D-プロリン、D-セリン、D-アラニン、及びD-アスパラギンからなる群から選択される1又は2以上のD-アミノ酸である、請求項1~4の何れか一項に記載の方法。 【請求項6】 前記ウイルスが、オルソミクソウイルス、コロナウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、アレナウイルス、ブニヤウイルス、フィロウイルス、レトロウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、ピコルナウイルス、アストロウイルス、カリシウイルス、レオウイルス、パルボウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、ポリオーマウイルス、ヘルペスウイルス、ヘパドナウイルス、及びポックスウイルスから選択される科に属するウイルスである、請求項1~5の何れか一項に記載の方法。 【請求項7】 前記ウイルス感染及び/又はウイルス感染症の検出についての判定が、 ・前記対象の前記D-アミノ酸に関する指標が低下傾向を示した場合に、前記対象がウイルスに感染した、及び/又は、ウイルス感染症に罹患したと判定すること を含む、請求項1~6の何れか一項に記載の方法。 【請求項8】 前記ウイルス感染及び/又はウイルス感染症の病期分類についての判定が、 ・前記対象の前記D-アミノ酸に関する指標が低下した場合に、前記対象がウイルス感染症の悪化状態であると判定すること、 ・前記対象の前記D-アミノ酸に関する指標が上昇した場合に、前記対象がウイルス感染症の改善状態であると判定すること、及び/又は、 ・前記対象の前記D-アミノ酸に関する指標が低下及び上昇を反復した後、健常基準範囲に収束した場合に、前記対象がウイルス感染症の治癒状態であると判定すること からなる群から選択される、請求項1~7の何れか一項に記載の方法。 【請求項9】 前記ウイルス感染及び/又はウイルス感染症の検出及び/又は病期分類についての判定が、前記対象の前記D-アミノ酸に関する指標を、ウイルス感染及び/又はウイルス感染症に関する判定基準と比較することにより行われる、請求項1~8の何れか一項に記載の方法。 【請求項10】 前記対象のウイルス感染及び/又はウイルス感染症に関する情報が: ・前記対象のウイルス感染及び/又はウイルス感染症の検出の有無; ・前記対象のウイルス感染症の病期の分類; ・前記対象のウイルス感染及び/又はウイルス感染症の検査結果及び/又は診断結果の妥当性の検証;及び ・前記対象のウイルス感染症の治療手段の選択 からなる群から選択される事象に関する情報である、請求項1~9の何れか一項に記載の方法。 (【請求項11】以降は省略されています) 発明の詳細な説明【技術分野】 【0001】 本発明は、ウイルス感染及び/又はウイルス感染症に関する情報を提供する方法及びシステムに関する。 続きを表示(約 7,200 文字)【背景技術】 【0002】 ウイルス等の病原体(病原性微生物)が様々な感染経路を通して宿主の細胞・組織・臓器に定着・侵入・増殖することを感染という。宿主に侵入した病原体は多くの場合、生体防御機構によって感染できずに宿主から排除されるが、感染が成立し発熱等の何らかの症状や徴候が現れた(発症した)状態を感染症という。コロナウイルスやインフルエンザウイルス等のウイルスによる感染及びそれにより生じる感染症は、パンデミックにより医療・経済に対する脅威を引き起こす恐れがある。ウイルス感染やウイルス感染症の検出においては、遺伝子検査(PCR法等)、免疫学的検査(抗原検出法等)、抗体・抗原検査等が実用化されている。また、ウイルス感染症の重症化リスクを予測するバイオマーカーとしては、尿中肝型脂肪酸結合タンパク質(L-FABP)(特許文献1)が提案されている。 【0003】 近年、キラルアミノ酸を識別して分析する技術の高性能化により、哺乳類をはじめとする生体において、微量なD-アミノ酸とL-アミノ酸を識別した定量的な研究が進展した。これにより、従来は技術的限界ゆえに総アミノ酸(D-アミノ酸+L-アミノ酸)、又は便宜的にL-アミノ酸として取り扱われてきた、一部のD-アミノ酸の存在や機能が明らかになってきている。哺乳類の腸内においては、ビブリオ属細菌に対しD-アミノ酸酸化酵素(DAO)のD-アミノ酸代謝によって宿主の腸管免疫が調整されることが示されている(非特許文献1)。また、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染し、抗レトロウイルス治療を受けたヒトの血中のD-アスパラギン、D-セリン、D-アラニン、及びD-プロリンの%D値({D-アミノ酸/(D-アミノ酸+L-アミノ酸)}×100)が、対象の年齢及び腎機能マーカー(eGFR)には相関するものの、HIV感染による変動は観察されなかったことが報告されている(非特許文献2)。 【先行技術文献】 【特許文献】 【0004】 特許第6933834号公報 特許第6868878号公報 特許第6993654号公報 国際公開第2020/196436号 国際公開第2013/140785号 【非特許文献】 【0005】 Sasabe J, Miyoshi Y, Rakoff-Nahoum S, Zhang T, Mita M, Davis BM, Hamase K, Waldor MK. Interplay between microbial D-amino acids and host D-amino acid oxidase modifies murine mucosal defence and gut microbiota. Nat Microbiol. 2016 Jul 25;1(10):16125. doi: 10.1038/nmicrobiol.2016.125. Yap SH, Lee CS, Furusho A, Ishii C, Shaharudin S, Zulhaimi NS, Kamarulzaman A, Kamaruzzaman SB, Mita M, Leong KH, Hamase K, Rajasuriar R. Plasma D-amino acids are associated with markers of immune activation and organ dysfunction in people with HIV. AIDS. 2022 Jun 1;36(7):911-921. doi: 10.1097/QAD.0000000000003207. Kawamura M, Hesaka A, Taniguchi A, Nakazawa S, Abe T, Hirata M, Sakate R, Horio M, Takahara S, Nonomura N, Isaka Y, Imamura R, Kimura T. Measurement of glomerular filtration rate using endogenous D-serine clearance in living kidney transplant donors and recipients. EClinicalMedicine. 2021 Dec 5;43:101223. doi: 10.1016/j.eclinm.2021.101223. Hesaka A, Yasuda K, Sakai S, Yonishi H, Namba-Hamano T, Takahashi A, Mizui M, Hamase K, Matsui R, Mita M, Horio M, Isaka Y, Kimura T. Dynamics of D-serine reflected the recovery course of a patient with rapidly progressive glomerulonephritis. CEN Case Rep. 2019 Nov;8(4):297-300. doi: 10.1007/s13730-019-00411-6. Sasabe J, Miyoshi Y, Suzuki M, Mita M, Konno R, Matsuoka M, Hamase K, Aiso S. D-amino acid oxidase controls motoneuron degeneration through D-serine. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jan 10;109(2):627-32. doi: 10.1073/pnas.1114639109. Fang Y, Zhang H, Xie J, Lin M, Ying L, Pang P, Ji W. Sensitivity of Chest CT for COVID-19: Comparison to RT-PCR. Radiology. 2020 Aug;296(2):E115-E117. doi: 10.1148/radiol.2020200432. Ai T, Yang Z, Hou H, Zhan C, Chen C, Lv W, Tao Q, Sun Z, Xia L. Correlation of Chest CT and RT-PCR Testing for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in China: A Report of 1014 Cases. Radiology. 2020 Aug;296(2):E32-E40. doi: 10.1148/radiol.2020200642. Hesaka A, Sakai S, Hamase K, Ikeda T, Matsui R, Mita M, Horio M, Isaka Y, Kimura T. D-Serine reflects kidney function and diseases. Sci Rep. 2019 Mar 25;9(1):5104. doi: 10.1038/s41598-019-41608-0. Kimura T, Hamase K, Miyoshi Y, Yamamoto R, Yasuda K, Mita M, Rakugi H, Hayashi T, Isaka Y. Chiral amino acid metabolomics for novel biomarker screening in the prognosis of chronic kidney disease. Sci Rep. 2016 May 18;6:26137. doi: 10.1038/srep26137. 【発明の概要】 【発明が解決しようとする課題】 【0006】 ウイルス感染やそれにより生じるウイルス感染症は、パンデミックやバイオテロにみられるように、医療上、経済上、安全保障上の社会問題を引き起こす可能性を有しており、それらの対処に必要となる精度の高い臨床情報を提供する方法が求められている。 【課題を解決するための手段】 【0007】 本発明者らは、ウイルスに感染した対象の血中のキラルアミノ酸(D-アミノ酸とL-アミノ酸に識別されたアミノ酸)を網羅的且つ高精度に定量し解析したところ、ウイルス感染の有無及びウイルス感染症における病態、病勢、病期と、血中のキラルアミノ酸量との間に関連が存在し、血中D-アミノ酸量の変動が一定のパターンを有することを見出した。更に、斯かる関連性について鋭意研究を行った結果、ウイルス感染及び/又はウイルス感染症に関する情報を提供する指標として、血中D-アミノ酸に関する指標を開発することで、感染症の臨床検査、診断、治療における臨床上の有用性を見出し、上記課題の解決法を提供する本発明の完成に至った。 【0008】 即ち、本発明の主旨は例えば以下に関する。 [項1]対象のウイルス感染及び/又はウイルス感染症に関する情報を提供する方法であって、 前記対象のD-アミノ酸に関する指標を用いて、前記対象のウイルス感染及び/又はウイルス感染症の検出及び/又は病期分類についての判定を行い、 前記判定の結果に基づき、前記対象のウイルス感染及び/又はウイルス感染症に関する情報を提供する ことを含む方法。 [項2]前記D-アミノ酸に関する指標が、血液中のD-アミノ酸に関する測定値又はその補正値若しくは補正式である、項1に記載の方法。 [項3]前記D-アミノ酸に関する指標が、前記D-アミノ酸量を、前記対象の生体内物質(例えばL-アミノ酸)に関する指標で補正した値又は式である、項2に記載の方法。 [項4]前記D-アミノ酸に関する指標が、前記D-アミノ酸量を、前記対象の腎機能に関する指標で補正した値又は式である、項2に記載の方法。 [項5]前記D-アミノ酸が、D-プロリン、D-セリン、D-アラニン、及びD-アスパラギンからなる群から選択される1又は2以上のD-アミノ酸である、項1~4の何れか一項に記載の方法。 [項6]前記ウイルスが、オルソミクソウイルス、コロナウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、アレナウイルス、ブニヤウイルス、フィロウイルス、レトロウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、ピコルナウイルス、アストロウイルス、カリシウイルス、レオウイルス、パルボウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、ポリオーマウイルス、ヘルペスウイルス、ヘパドナウイルス、及びポックスウイルスから選択される科に属するウイルスである、項1~5の何れか一項に記載の方法。 [項7]前記ウイルス感染及び/又はウイルス感染症の検出についての判定が、 ・前記対象の前記D-アミノ酸に関する指標が低下傾向を示した場合に、前記対象がウイルスに感染した、及び/又は、ウイルス感染症に罹患したと判定すること を含む、項1~6の何れか一項に記載の方法。 [項8]前記ウイルス感染及び/又はウイルス感染症の病期分類についての判定が、 ・前記対象の前記D-アミノ酸に関する指標が低下した場合に、前記対象がウイルス感染症の悪化状態であると判定すること、 ・前記対象の前記D-アミノ酸に関する指標が上昇した場合に、前記対象がウイルス感染症の改善状態であると判定すること、及び/又は、 ・前記対象の前記D-アミノ酸に関する指標が低下及び上昇を反復した後、健常基準範囲に収束した場合に、前記対象がウイルス感染症の治癒状態であると判定すること からなる群から選択される、項1~7の何れか一項に記載の方法。 [項9]前記ウイルス感染及び/又はウイルス感染症の検出及び/又は病期分類についての判定が、前記対象の前記D-アミノ酸に関する指標を、ウイルス感染及び/又はウイルス感染症に関する判定基準と比較することにより行われる、項1~8の何れか一項に記載の方法。 [項10]前記対象のウイルス感染及び/又はウイルス感染症に関する情報が: ・前記対象のウイルス感染及び/又はウイルス感染症の検出の有無; ・前記対象のウイルス感染症の病期の分類; ・前記対象のウイルス感染及び/又はウイルス感染症の検査結果及び/又は診断結果の妥当性の検証;及び ・前記対象のウイルス感染症の治療手段の選択 からなる群から選択される事象に関する情報である、項1~9の何れか一項に記載の方法。 [項11]前記ウイルス感染症の治療手段が、抗ウイルス薬、血液浄化療法、人工呼吸器、及び体外式膜型人工肺(ECMO)から選択される手段を含む、項10に記載の方法。 [項12]項1~11の何れか一項に記載の方法を実施するためのシステムであって、 前記システムは、入力部と、分析測定部と、記憶部と、データ処理部と、出力部とを含み、 前記入力部は、対象からの情報を入力し、 前記分析測定部は、前記入力部から入力された対象からの情報を分析測定することにより、対象のD-アミノ酸に関する指標を取得し、 前記記憶部は、ウイルス感染及び/又はウイルス感染症に関する判定基準を記憶し、 前記データ処理部は、前記分析測定部で取得された対象の前記指標を、前記記憶部に記憶された前記判定基準に基づいて処理することにより、対象のウイルス感染及び/又はウイルス感染症についての判定を実施し、 前記出力部は、前記データ処理部による判定の結果を、対象のウイルス感染及び/又はウイルス感染症に関する情報として出力する ように構成される、システム。 【発明の効果】 【0009】 本発明の方法及びシステムによれば、対象に関するD-アミノ酸に関する指標を用いて判定を行うことにより、対象のウイルス感染及び/又はウイルス感染症に関する情報を高い精度で及び/又は効率的に提供することが可能となる。 【図面の簡単な説明】 【0010】 図1は、実施例1におけるインフルエンザウイルス感染マウスの血中D-アミノ酸量の経時変化を示すグラフである。A:D-Ala、B:D-Asn、C:D-Pro、D:D-Ser。 図2は、実施例1におけるインフルエンザウイルス感染マウスの血中D-アミノ酸量を、非感染マウスとの対比で示すグラフである。A:D-Ala、B:D-Asn、C:D-Pro、D:D-Ser。 図3は、実施例1におけるインフルエンザウイルス感染マウスの血中D-アミノ酸比率(%D)を、非感染マウスとの対比で示すグラフである。A:D-Ala、B:D-Asn、C:D-Pro、D:D-Ser。 図4は、実施例1におけるインフルエンザウイルス感染マウスの体重を、非感染マウスとの対比で示すグラフである。 図5-1は、実施例2におけるコロナウイルス感染ヒトの血中D-アミノ酸量の経時変化を示すグラフである。A:D-Ala、B:D-Asn。 図5-2は、実施例2におけるコロナウイルス感染ヒトの血中D-アミノ酸量の経時変化を示すグラフである。C:D-Pro、D:D-Ser。 図6は、実施例2におけるコロナウイルス感染ヒトの血中D-アミノ酸量を、非感染ヒトとの対比で示すグラフである。A:D-Ala、B:D-Asn、C:D-Pro、D:D-Ser。 図7は、実施例2におけるコロナウイルス感染ヒトの血中D-アミノ酸比率(%D)を、非感染ヒトとの対比で示すグラフである。A:D-Ala、B:D-Asn、C:D-Pro、D:D-Ser。 図8は、実施例2におけるコロナウイルス感染ヒトのうち、末期腎不全患者の血中D-アミノ酸量の経時変化を示すグラフである。 図9は、実施例2におけるコロナウイルス感染ヒトの血中D-アミノ酸量の単変量解析による診断能力ROC(receiver operating characteristic)曲線である。A:D-Ala、B:D-Pro、C:D-Ser。 図10は、実施例2におけるコロナウイルス感染ヒトの血中D-アミノ酸比率(%D)の単変量解析による診断能力ROC曲線である。A:D-Ala、B:D-Pro、C:D-Ser。 図11は、実施例2におけるコロナウイルス感染ヒトの血中D-アミノ酸量の二変量解析による診断能力ROC曲線のAUC(area under the curve)及びその95%信頼区間を示す表である。 図12は、本発明のシステムの構成の一例を模式的に示すブロック図である。 図13は、本発明のシステムによる処理(本発明の方法)の一例を模式的に示すフローチャートである。 【発明を実施するための形態】 (【0011】以降は省略されています) この特許をJ-PlatPatで参照する