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公開番号2025124689
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-26
出願番号2025081651,2023010422
出願日2025-05-15,2019-12-31
発明の名称抗配列類似性19を持つファミリー、メンバーA5抗体及びその使用方法
出願人ニューラクルサイエンスカンパニーリミテッド
代理人弁理士法人 HARAKENZO WORLD PATENT & TRADEMARK
主分類C07K 16/24 20060101AFI20250819BHJP(有機化学)
要約【課題】ヒトFAM19A5に特異的に結合する抗体及び該抗体を含む組成物を提供する。
【解決手段】一部の具現例において、抗体は、ヒト対象で免疫原性を減少させるために脱免疫化される。特定の具現例において、抗体は親和度成熟を経た。一部の具現例において、前記抗FAM19A5抗体はFAM19A5活性を調節し、例えば、当該抗体を用いて反応性神経膠症の発病及び/又は反応性星状細胞の過剰増殖を阻害、抑制、減少又は反転させることができる。本開示内容はまた、ヒトFAM19A5に特異的に結合する抗体を投与することによって中枢神経系損傷、退行性脳障害、神経病性疼痛又は癌のような障害を治療するための方法を提供する。
【選択図】図13A
特許請求の範囲【請求項１】
配列類似性１９を持つヒトファミリー、メンバーＡ５（ＦＡＭ１９Ａ５）タンパク質に特異的に結合し、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む分離された抗体（“抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体”）又はその抗原結合部分であって、
前記抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体は、配列番号２のアミノ酸残基４５、４６、５０、５１及び５２（ＲＤ－－－ＰＲＲ）、アミノ酸残基４５、５０、５１及び５２（Ｒ－－－－ＰＲＲ）、又は、アミノ酸残基４５、５０及び５１（Ｒ－－－－ＰＲ）に対応するアミノ酸に結合し、
（ａ）（ｉ）重鎖ＣＤＲ１は配列番号５に示すアミノ酸配列を含み、（ii）重鎖ＣＤＲ２は配列番号６に示すアミノ酸配列を含み、（iii）重鎖ＣＤＲ３は配列番号７に示すアミノ酸配列を含み、（iv）軽鎖ＣＤＲ１は配列番号８に示すアミノ酸配列を含み、（ｖ）軽鎖ＣＤＲ２は配列番号９に示すアミノ酸配列を含み、及び、（vi）軽鎖ＣＤＲ３は配列番号１０に示すアミノ酸配列を含み、
（ｂ）（ｉ）重鎖ＣＤＲ１は配列番号５に示すアミノ酸配列を含み、（ii）重鎖ＣＤＲ２は配列番号１３に示すアミノ酸配列を含み、（iii）重鎖ＣＤＲ３は配列番号７に示すアミノ酸配列を含み、（iv）軽鎖ＣＤＲ１は配列番号８に示すアミノ酸配列を含み、（ｖ）軽鎖ＣＤＲ２は配列番号２０に示すアミノ酸配列を含み、及び、（vi）軽鎖ＣＤＲ３は配列番号１０に示すアミノ酸配列を含み、
（ｃ）（ｉ）重鎖ＣＤＲ１は配列番号１４に示すアミノ酸配列を含み、（ii）重鎖ＣＤＲ２は配列番号１５に示すアミノ酸配列を含み、（iii）重鎖ＣＤＲ３は配列番号７に示すアミノ酸配列を含み、（iv）軽鎖ＣＤＲ１は配列番号２１に示すアミノ酸配列を含み、（ｖ）軽鎖ＣＤＲ２は配列番号２２に示すアミノ酸配列を含み、及び、（vi）軽鎖ＣＤＲ３は配列番号２３に示すアミノ酸配列を含み、
（ｄ）（ｉ）重鎖ＣＤＲ１は配列番号１４に示すアミノ酸配列を含み、（ii）重鎖ＣＤＲ２は配列番号１５に示すアミノ酸配列を含み、（iii）重鎖ＣＤＲ３は配列番号７に示すアミノ酸配列を含み、（iv）軽鎖ＣＤＲ１は配列番号２１に示すアミノ酸配列を含み、（ｖ）軽鎖ＣＤＲ２は配列番号２４に示すアミノ酸配列を含み、及び、（vi）軽鎖ＣＤＲ３は配列番号２３に示すアミノ酸配列を含み、
（ｅ）（ｉ）重鎖ＣＤＲ１は配列番号１４に示すアミノ酸配列を含み、（ii）重鎖ＣＤＲ２は配列番号１５に示すアミノ酸配列を含み、（iii）重鎖ＣＤＲ３は配列番号７に示すアミノ酸配列を含み、（iv）軽鎖ＣＤＲ１は配列番号８に示すアミノ酸配列を含み、（ｖ）軽鎖ＣＤＲ２は配列番号２５に示すアミノ酸配列を含み、及び、（vi）軽鎖ＣＤＲ３は配列番号２３に示すアミノ酸配列を含み、
（ｆ）（ｉ）重鎖ＣＤＲ１は配列番号１４に示すアミノ酸配列を含み、（ii）重鎖ＣＤＲ２は配列番号１５に示すアミノ酸配列を含み、（iii）重鎖ＣＤＲ３は配列番号７に示すアミノ酸配列を含み、（iv）軽鎖ＣＤＲ１は配列番号８に示すアミノ酸配列を含み、（ｖ）軽鎖ＣＤＲ２は配列番号２４に示すアミノ酸配列を含み、及び、（vi）軽鎖ＣＤＲ３は配列番号２３に示すアミノ酸配列を含み、
（ｇ）（ｉ）重鎖ＣＤＲ１は配列番号１４に示すアミノ酸配列を含み、（ii）重鎖ＣＤＲ２は配列番号１５に示すアミノ酸配列を含み、（iii）重鎖ＣＤＲ３は配列番号７に示すアミノ酸配列を含み、（iv）軽鎖ＣＤＲ１は配列番号８に示すアミノ酸配列を含み、（ｖ）軽鎖ＣＤＲ２は配列番号２６に示すアミノ酸配列を含み、及び、（vi）軽鎖ＣＤＲ３は配列番号２７に示すアミノ酸配列を含み、又は、
（ｈ）（ｉ）重鎖ＣＤＲ１は配列番号１４に示すアミノ酸配列を含み、（ii）重鎖ＣＤＲ２は配列番号１５に示すアミノ酸配列を含み、（iii）重鎖ＣＤＲ３は配列番号７に示すアミノ酸配列を含み、（iv）軽鎖ＣＤＲ１は配列番号８に示すアミノ酸配列を含み、（ｖ）軽鎖ＣＤＲ２は配列番号２８に示すアミノ酸配列を含み、及び、（vi）軽鎖ＣＤＲ３は配列番号２９に示すアミノ酸配列を含む、抗体。
続きを表示（約 1,700 文字）【請求項２】
重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨは、配列番号１１に示したアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は約１００％同じアミノ酸配列を含み、及び／又は前記ＶＬは、配列番号１２に示したアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は約１００％同じアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む基準抗体と交差競合し、
（ａ）前記ＶＨは、配列番号１１に示したアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号１２に示したアミノ酸配列を含むか；
（ｂ）前記ＶＨは、配列番号３３に示したアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号３８に示したアミノ酸配列を含むか；
（ｃ）前記ＶＨは、配列番号３４に示したアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号３９に示したアミノ酸配列を含むか；
（ｄ）前記ＶＨは、配列番号３４に示したアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号４１に示したアミノ酸配列を含むか；
（ｅ）前記ＶＨは、配列番号３４に示したアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号４０に示したアミノ酸配列を含むか；
（ｆ）前記ＶＨは、配列番号３４に示したアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号４２に示したアミノ酸配列を含むか；
（ｇ）前記ＶＨは、配列番号３４に示したアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号４３に示したアミノ酸配列を含むか；又は
（ｈ）前記ＶＨは、配列番号３４に示したアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号４４に示したアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
前記抗体がＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、これらの変異体及びこれらの任意の組合せからなる群から選ばれる、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
キメラ抗体、ヒト抗体又はヒト化抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）
２
、Ｆｖ又は単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
前記ｓｃＦｖがＶＨ及びＶＬを含み：
（ａ）前記ＶＨは、配列番号１１に示したアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号１２に示したアミノ酸配列を含むか；
（ｂ）前記ＶＨは、配列番号３３に示したアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号３８に示したアミノ酸配列を含むか；
（ｃ）前記ＶＨは、配列番号３４に示したアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号３９に示したアミノ酸配列を含むか；
（ｄ）前記ＶＨは、配列番号３４に示したアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号４１に示したアミノ酸配列を含むか；
（ｅ）前記ＶＨは、配列番号３４に示したアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号４０に示したアミノ酸配列を含むか；
（ｆ）前記ＶＨは、配列番号３４に示したアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号４２に示したアミノ酸配列を含むか；
（ｇ）前記ＶＨは、配列番号３４に示したアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号４３に示したアミノ酸配列を含むか；又は、
（ｈ）前記ＶＨは、配列番号３４に示したアミノ酸配列を含み、前記ＶＬは、配列番号４４に示したアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
請求項１の抗体をコードする、核酸。
【請求項９】
請求項８の核酸を含む、ベクター。
【請求項１０】
請求項９のベクターを含む、細胞。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
関連出願に関する相互参照事項
本ＰＣＴ出願は、２０１９年１月２日付に出願された米国仮出願第６２／７８７，７１１号及び２０１９年４月２４日付に出願された第６２／８３８，１９０号の優先権を主張し、これらはそれぞれ、その全文が本明細書に参照によって組み込まれる。
電子提出された配列目録に関する参照事項
本出願と共に提出されたＡＳＣＩＩテキストファイル（名：３７６３＿０１６ＰＣ０２＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ；サイズ：９０，２３１バイト；及び、生成日：２０１９年１２月３０日）の電子提出された配列目録の内容は、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる。
政府支援の陳述
本研究は、大韓民国産業通商資源部（ＭＯＴＩＥ）の産業技術革新事業（１００８１３００、虚血性脳卒中に対する神経膠傷痕形成の阻害機序を用いた治療用単クローン性抗体新薬開発）の研究費支援を受けて行われた。
続きを表示（約 2,400 文字）【０００２】
本開示内容は、配列類似性１９を持つファミリー、メンバーＡ５（ＦＡＭ１９Ａ５）に特異的に結合する抗体（例えば、脱免疫化又は親和度成熟した抗体）、当該抗体を含む組成物、及び対象の中枢神経系損傷に起因した障害又は疾患のような障害又は疾患を予防又は治療するために前記抗体を使用する方法を提供する。
【０００３】
［背景技術］
ＦＡＭ１９Ａ５は、５個の相同性が高い小さなタンパク質で構成されているタンパク質のＴＡＦＡサブファミリーに属する一種である。ＴａｎｇＴ．Ｙ．ｅｔａｌ．，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ８３（４）：７２７－３４（２００４）を参照されたい。これらのタンパク質は、所定位置に保存されたシステイン残基を含有し、ＣＣ－ケモカインファミリーに属する一種である大食細胞炎症タンパク質１－アルファ（ＭＩＰ－１－アルファ）とかすかに関連がある。前記ＴＡＦＡタンパク質は脳と脊髄の特定領域で主に発現する。これらのタンパク質神経発生過程で成体神経幹細胞によって生成及び分泌されるものとされている。
【０００４】
ＦＡＭ１９Ａ５は、脊椎動物の脳で主に発現し、完全な中枢神経系の発生、分化、形成に重要であり、中枢神経系損傷及び／又は疾患の予防又は治療に用いられ得る。米国特許公開番号２０１５／０１１８２３０を参照する。
【０００５】
［発明の概要］
［発明が解決しようとする課題］
ＦＡＭ１９Ａ５阻害は、中枢神経系を治療するのに重要な役割を担うことができるが、ＦＡＭ１９Ａ５に特異的に結合し、ＦＡＭ１９Ａ５活性を調節できる抗体、特に、副作用無しでヒト対象に使用できる抗体を開発する必要が依然としてある。
【０００６】
［課題を解決するための手段］
本明細書は、配列類似性１９を持つヒトファミリー、メンバーＡ５（ＦＡＭ１９Ａ５）タンパク質に特異的に結合し、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む分離された抗体（“抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体”）又はその抗原結合部分であって、前記重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれ、配列番号５、６及び７に示したアミノ酸配列を含み、前記配列のそれぞれは、場合によって１、２、３、４又は５個の突然変異を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３はそれぞれ、配列番号８、９及び１０に示したアミノ酸配列を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の少なくとも一つは、１、２、３、４又は５個の突然変異を含み、前記抗体は、配列番号１１に示したＶＨ及び配列番号１２に示したＶＬを含む基準抗体に比べて、ヒトにおいて減少した免疫原性を有する分離された抗体又はその抗原結合部分を提供する。
【０００７】
一部の具現例において、本明細書に開示の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の重鎖ＣＤＲ３は、配列番号７に示したアミノ酸配列を含む。
【０００８】
一部の具現例において、本明細書に開示の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の重鎖ＣＤＲ１は、１又は２個の突然変異を持つ配列番号５に示したアミノ酸配列を含む。特定具現例で、前記突然変異は、配列番号５のアミノ酸３においてトレオニンの酸性アミノ酸への置換を含む。他の具現例において、前記突然変異は、配列番号５のアミノ酸５においてセリンの酸性アミノ酸への置換を含む。特定の具現例において、前記酸性アミノ酸は、アスパラギン酸又はグルタミン酸を含む。
【０００９】
一部の具現例において、抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の重鎖ＣＤＲ２は、１、２、３、４又は５個の突然変異を持つ、配列番号６に示したアミノ酸配列を含む。一部の具現例において、前記突然変異は、配列番号６のアミノ酸１６においてアルギニンの塩基性アミノ酸への置換を含む。特定の具現例において、前記塩基性アミノ酸は、リシン（ｌｙｓｉｎｅ）を含む。他の具現例において、前記突然変異は、次のいずれか一つ以上を含む：（ａ）配列番号６のアミノ酸６においてグリシンの酸性アミノ酸への置換；（ｂ）配列番号６のアミノ酸７においてセリンの酸性アミノ酸への置換；（ｃ）配列番号６のアミノ酸８においてセリンの酸性アミノ酸への置換；（ｄ）配列番号６のアミノ酸９においてトレオニンの酸性アミノ酸への置換；及び（ｅ）配列番号６のアミノ酸１６においてアルギニンの塩基性アミノ酸への置換。特定の具現例において、前記酸性アミノ酸は、アスパラギン酸又はグルタミン酸を含む。特定の具現例において、前記塩基性アミノ酸は、リシンを含む。
【００１０】
一部の具現例において、本明細書に開示の抗ＦＡＭ１９Ａ５抗体の軽鎖ＣＤＲ３は、１、２、３、４又は５個の突然変異を持つ、配列番号１０に示したアミノ酸配列を含む。一部の具現例において、前記突然変異は、次のいずれか一つ以上を含む：（ａ）配列番号１０のアミノ酸６においてセリンの酸性アミノ酸又は脂肪族アミノ酸への置換；（ｂ）配列番号１０のアミノ酸７においてアスパラギンの酸性アミノ酸又はヒドロキシル又は硫黄／セレニウム含有アミノ酸への置換；（ｃ）配列番号１０のアミノ酸８においてグリシンの酸性アミノ酸又はヒドロキシル又は硫黄／セレニウム含有アミノ酸への置換；（ｄ）配列番号１０のアミノ酸９においてグリシンの酸性アミノ酸又はヒドロキシル又は硫黄／セレニウム含有アミノ酸への置換；及び（ｅ）配列番号１０のアミノ酸１０においてイソロイシンの塩基性アミノ酸への置換。特定の具現例において、前記酸性アミノ酸は、アスパラギン酸又はグルタミン酸を含む。一部の具現例において、前記ヒドロキシル又は硫黄／セレニウム含有アミノ酸は、セリンを含む。他の具現例において、前記塩基性アミノ酸は、ヒスチジンを含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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