特許ウォッチ

公開番号2025114528
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-05
出願番号2025034547,2023567205
出願日2025-03-05,2022-05-09
発明の名称cGAS阻害薬としてのN結合環状置換基を有するピリジン誘導体
出願人ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 491/048 20060101AFI20250729BHJP(有機化学)
要約【課題】新規プロリン誘導体である化合物を提供し、並びに例えば全身性エリテマトーデス等の疾患の処置用の前記化合物を含む医薬組成物を提供する。
【解決手段】cGAS阻害薬としての、下記式(I)
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025114528000187.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">59</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">170</com:WidthMeasure> </com:Image> (式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹及びGは、請求項1に記載どおりである)の新規プロリン誘導体である化合物、又は、前記化合物のプロドラッグ、医薬的に許容される塩、若しくは立体異性体、を含む医薬組成物。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記式(I)
JPEG
2025114528000172.jpg
89
150
（式中、
R
1
は、メチル、エチル、ハロメチル、ハロエチル及びハロゲンから選択され、
Gは、O、NR
8
、CH
2
、C及びCR
8
R
9
から選択され、
R
2
は、H、ハロゲン、シクロプロピル、C
1-3
-アルキル、-C
2-5
-アルキニル、-S-メチル及びCNから選択され、
又はR
2
が環状基であり、この環状基は、フェニル又はN、S及びOからそれぞれ独立に選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含む5員～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、この環状基は、1つ又は2つの同一若しくは異なる置換基R
10
で置換され、
R
3
は、H又はメチルであり、
R
4
は、H又はメチルであり、
R
5
は、H、メチル、-CN、-メチレン-OH及び-CF
3
から選択され、
又はR
5
は存在しなくてもよく、
R
6
は、H、メチル、-CN、-メチレン-OH及び-CF
3
から選択され、
又はR
5
及びR
6
が中間のC原子と一緒に、オキセタン、テトラヒドロフラン及びシクロプロパンから選択される環を形成し、
R
7
は、H、ハロゲン、(C
1-3
)-アルキル及びハロ-(C
1-3
)-アルキルから選択され、
R
8
は、CN、H及びメチルから選択され、
R
9
は、H、メチル及びハロゲンから選択され、
又はR
9
は存在しなくてもよく、
ここで、各R
10
は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、-メチル、-エチル、-NH-CO-メチル、-N(CH
3
)
2
、-CH
2
-OH、-NH(CH
3
)、-O-(C
1-3
-アルキル)、-CN、-S-CH
3
、-CO-NH
2
、-CH
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
下記式(I’)
JPEG
2025114528000173.jpg
80
170
（式中、R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
10
、R
11
及びGは、請求項1に記載どおりである）
の請求項1に記載の化合物、
及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
【請求項３】
R
7
が、H、F、Cl、メチル、エチル、ハロメチル及びハロエチルから選択される、
請求項1に記載の式(I)の化合物又は請求項2に記載の式(I’)の化合物、
及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
【請求項４】
R
1
が、ハロメチル、ハロエチル及びメチルから選択される、
請求項1に記載の式(I)の化合物又は請求項2に記載の式(I’)の化合物、
及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
【請求項５】
R
1
が、-CF
3
、-CHF
2
及び-CH
2
Fから成る群より選択されるフルオロメチルである、
請求項3に記載の化合物、
及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
【請求項６】
R
3
及びR
4
の少なくとも1つがメチルである、
請求項1に記載の式(I)の化合物又は請求項2に記載の式(I’)の化合物、
及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
【請求項７】
R
3
及びR
4
の1つがメチルであり、他の1つがHである、
請求項1に記載の式(I)の化合物又は請求項2に記載の式(I’)の化合物、
及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
【請求項８】
GがOである、
請求項1に記載の式(I)の化合物又は請求項2に記載の式(I’)の化合物、
及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
【請求項９】
GがOであり、
かつR
3
又はR
4
の1つがメチルであり、他の1つがHである、
請求項1に記載の式(I)の化合物又は請求項2に記載の式(I’)の化合物、
及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
R
4
がメチルであり、R
3
がHであり、
R
5
及びR
6
が、中間のC原子と一緒にオキセタン環を形成している、
請求項8に記載の化合物、
及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
1 発明の背景
1.1 cGAS阻害薬
自然免疫は、侵入病原体及び適応免疫系へのシグナル伝達惹起に対して宿主細胞を防御する最も重要なストレス応答と考えられる。これらのプロセスは、多様なパターン認識受容体(PRRs)による感知とその後のサイトカイン及びI型インターフェロン遺伝子発現の活性化を介して保存された病原体関連分子パターン(PAMPs)によって引き起こされる。主要な抗原提示細胞、例えば単球、マクロファージ、及び樹状細胞等はI型インターフェロンを産生し、適応T細胞及びB細胞免疫系応答の誘発に極めて重要である。主PRRsは、細胞表面上、リソソーム膜の内側又は他の細胞区画内のいずれかの異常な、すなわち誤った場所に局在化した未熟又は未修飾核酸を検出する(Barbalat et al., Annu. Rev. Immunol. 29, 185-214 (2011))。
「環状GMP-AMPシンターゼ」(cGAS、UniProtKB - Q8N884)は、病原体に由来するか又は核若しくはミトコンドリアの細胞dsDNAの誤った局在化若しくはミスプロセシングから生じる異常な二重鎖DNA(dsDNA)の主センサーである(Sun et al., Science 339, 786-791 (2013); Wu et al., Science 339, 826-830 (2013); Ablasser et al., Nature 498, 380-384 (2013))。dsDNAのcGASへの結合がGTPとATPの反応を活性化して環状ジヌクレオチドGMP-AMPを形成する(cGAMPと呼ばれる)。そしてcGAMPは小胞体膜アンカードアダプタータンパク質、すなわち「インターフェロン遺伝子の刺激因子」(STING)まで移動してそれを活性化する。活性化STINGは、TANK結合キナーゼ1(TBK1)をリクルート及び活性化し、そして次にインターフェロン調節因子(IRFs)の転写因子ファミリーをリン酸化してサイトカイン及びI型インターフェロンmRNA発現を誘発する。
続きを表示（約 5,100 文字）【０００２】
dsDNA感知におけるcGASの重要な役割は様々な病原菌(Hansen et al., EMBOJ. 33, 1654 (2014))、ウイルス(Ma et al., PNAS 112, E4306 (2015))及びレトロウイルス(Gao et al., Science 341, 903-906 (2013))で確証されている。さらに、cGASは、種々の他の生物学的プロセス、例えば細胞老化(Yang et al., PNAS 114, E4612 (2017), Gluck et al., Nat. Cell Biol. 19, 1061-1070 (2017))及び潜在的癌細胞の監視における破裂した微小核の認識に必要不可欠である(Mackenzie et al., Nature 548, 461-465 (2017); Harding et al., Nature 548, 466-470 (2017))。
cGAS経路は、侵入病原体に対する宿主防御に重要であるが、細胞ストレス及び遺伝的要因が、例えば核又はミトコンドリアの漏出によって異常な細胞dsDNAの産生を引き起こし、それによって自己炎症性応答を引き起こすこともある。ループスに似た重症自己免疫媒介障害であるアイカルディ・グティエール症候群(AGS; Crow et al., Nat. Genet. 38, 917-920 (2006))は、サイトゾル内の異常なDNAを劣化させる原因となる主DNAエキソヌクレアーゼであるTREX1の機能喪失変異に起因する。TREX1欠失マウスにおけるcGASのノックアウトは、インターフェロノパチーのドライバーとしてcGASを支援する致死的自己免疫応答を他の方法で阻止した(Gray et al., J. Immunol. 195, 1939-1943 (2015); Gao et al., PNAS 112, E5699-E5705 (2015))。同様に、エンドサイトーシス中にリソソーム内の過剰なDNAの劣化の原因となるエンドヌクレアーゼ、DNAse2の欠失に起因する胚性致死は、cGAS(Gao et. al, PNAS 112, E5699-E5705 (2015))又はSTING(Ahn et al., PNAS 109, 19386-19391 (2012))のさらなるノックアウトによって完全に救出された。これらの知見は、薬物標的としてのcGASを支持し、cGASの阻害は、抗dsDNA抗体の関与によって自己炎症を予防し、全身性エリテマトーデス(SLE)等の疾患を処置するための治療戦略を提供することができる(Pisetsky et al., Nat. Rev. Rheumatol. 12, 102-110 (2016))。
【背景技術】
【０００３】
1.2 先行技術
cGAS経路の阻害が自己炎症を予防し、例えば自己免疫疾患を処置するための治療戦略を提供できるという知見のために、cGAS阻害薬を開発するための多くの努力が試みられた。
例えば、WO 2019/241787では、4-アミノ-6-(フェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-カルボン酸メチル、例えばCU-32及びCU-76が、1μMよりわずかに小さい「インビトロhcGAS IC50値」(IC50(CU-32)=0.66μM及びIC50(CU-76=0.27μM)を有するcGAS阻害薬として開示された。
Hall et al., PLoS ONE 12(9); e0184843 (2017)では、化合物PF-06928215が、蛍光偏光アッセイで測定して0.049μMの「インビトロhcGAS IC50値」を有するcGAS阻害薬として公表された。しかしながら、化合物PF-06928215は、cGAS阻害薬として許容される細胞活性を示さなかった。
WO 2020/142729では、(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸誘導体が、自己免疫障害、例えばアイカルディ・グティエール症候群(AGS)、エリテマトーデス、強皮症、炎症性腸疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)等の治療用のcGAS阻害薬として開示された。しかしながら、本発明の化合物は、ピロリジン環の4位のそれらの完全に異なる置換パターンのWO 2020/142729の(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸誘導体とは異なる。
【０００４】
最近提供されたcGAS阻害薬、例えばWO 2020/142729に記載のものは、通常は不十分な細胞cGAS阻害効力を示す(cGAS/STING経路の阻害に関するIC50値が細胞アッセイで測定して一般的に1μMより大きく、5μMより大きいことが多い)。しかしながら、化合物が患者に確実に治療効果を示すことができるためには、満足できる生化学的(インビトロ)阻害効力(「hcGAS IC50」)のみならず、満足できる細胞阻害効力を示す(例えばウイルス刺激THP-1細胞におけるIFN誘発の阻害(THP1
(vir)
IC50)を示すことによって)治療的cGAS阻害薬を提供することが重要である。治療薬としてのcGAS阻害薬開発の成功を予測できる他の重要な特性は、満足できるcGAS選択性(オフターゲット活性に対して)及びヒト全血において容認できる阻害効力である。
【０００５】
驚いたことに今や式(I)及び式(I’)の化合物が同時に下記3つの特性を示すことが分かった：
・満足できる「cGAS阻害に関する生化学的(インビトロ)IC50値」(≦100nM、好ましくは≦50nM、特に≦10nMのhcGAS IC50)、
・満足できる「ウイルス刺激THP-1細胞におけるIFN誘発の阻害」(≦1μM、好ましくは≦500nM、さらに好ましくは≦100nM、特に≦50nMのTHP1 IC50
(vir)
)
及び
・cGAS阻害について満足できる選択性
(≧10、さらに好ましくは≧50、さらに好ましくは≧500、特に≧1000の比THP1 IC50
(cGAMP)
／THP1 IC50
(vir)
)。
さらに、式(I)及び式(I’)の化合物は、dsDNA刺激ヒト全血アッセイにおいてIFN誘発の阻害に関して容認できるIC50値、好ましくは≦5000nM、さらに好ましくは≦1000nM、特に≦100nMのcGAS阻害に関するヒト全血IC50値(hWB IC50)をも示す。
【０００６】
cGAS阻害について高い選択性で優れたインビトロ阻害効力と優れた細胞阻害効力を併せ持つこの特定の薬理学的プロファイルを有する本発明のcGASは、患者に良い治療効果を示す可能性も高い。それらの高い細胞阻害効力のため、この特定の薬理学的プロファイルを有する化合物は、細胞膜バリアを通過し、ひいてはそれらの細胞内標的位置に到達し、cGAS活性を排他的に阻害するそれらの選択性のため、これらの化合物は、望ましくないオフターゲット効果、例えばcGASの下流のシグナル伝達経路内のどこかへの副作用又は細胞毒性効果を示さないはずである。
【発明の概要】
【０００７】
2 発明の説明
本発明は、下記式(I)
JPEG
2025114528000001.jpg
89
150
【０００８】
（式中、
R
1
は、メチル、エチル、ハロメチル、ハロエチル及びハロゲンから選択され、
Gは、O、NR
8
、CH
2
、C及びCR
8
R
9
から選択され、
R
2
は、H、ハロゲン、シクロプロピル、C
1-3
-アルキル、-C
2-5
-アルキニル、-S-メチル及びCNから選択され、
又はR
2
が環状基であり、この環状基は、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含むフェニル又は5員～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、この環状基は、1つ又は2つの同一若しくは異なる置換基R
10
で置換され、
R
3
は、H又はメチルであり、
R
4
は、H又はメチルであり、
R
5
は、H、メチル、-CN、-メチレン-OH及び-CF
3
から選択され、
又はR
5
は存在しなくてもよく、
R
6
は、H、メチル、-CN、-メチレン-OH及び-CF
3
から選択され、
又はR
5
及びR
6
が中間のC原子と一緒に、オキセタン、テトラヒドロフラン及びシクロプロパンから選択される環を形成し、
R
7
は、H、ハロゲン、(C
1-3
)-アルキル及びハロ-(C
1-3
)-アルキルから選択され、
R
8
は、CN、H及びメチルから選択され、
R
9
は、H、メチル及びハロゲンから選択され、
又はR
9
は存在しなくてもよく、
ここで、各R
10
は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、-メチル、-エチル、-NH-CO-メチル、-N(CH
3
)
2
、-CH
2
-OH、-NH(CH
3
)、-O-(C
1-3
-アルキル)、-CN、-S-CH
3
、-CO-NH
2
、-CH
2
-NH(CH
3
【０００９】
本発明の好ましい実施形態は、下記式(I’)
JPEG
2025114528000002.jpg
83
150
（式中、R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
10
、R
11
及びGは、上記定義どおり）
の範囲に入る上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩に関する。
【００１０】
本発明の別の好ましい実施形態は、
R
7
がH、F、Cl、メチル、エチル、ハロメチル又はハロエチルである、
式(I)又は式(I’)の上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R
1
がハロメチル、ハロエチル又はメチルである、
式(I)又は式(I’)の上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩に関する。
本発明のさらなる好ましい実施形態は、
R
1
が、-CF
3
、-CHF
2
及び-CH
2
Fから成る群より選択されるフルオロメチルである、
式(I)又は式(I’)の上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩を指す。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R
3
及びR
4
の少なくとも1つがメチルである、
式(I)又は式(I’)の上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩に関する。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許