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公開番号2025111621
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-30
出願番号2025071261,2023045113
出願日2025-04-23,2018-06-26
発明の名称検出可能部分を持つ二環式ペプチドリガンドおよびその使用
出願人バイスクルアールディー・リミテッド
代理人個人,個人,個人
主分類C07K 7/50 20060101AFI20250723BHJP(有機化学)
要約【課題】がんの診断、イメージングおよび治療のための、CAIX、MT1-MMP、PSMA、CD38、EphA2またはαvβ3等の膜貫通タンパク質と選択的に結合する作用物質を提供する。
【解決手段】本発明は、2つまたはそれよりも多いペプチドループが、足場との結合点間に挟まれ、検出可能部分にさらに連結しているような、分子足場と共有結合しているポリペプチドに関する。特に、本発明は、連結した検出可能部分をがん細胞へ選択的に送達するために有用な、二環式ペプチドリガンドについて記述する。本発明は、CAIX、MT1-MMP、PSMA、CD38、EphA2またはαvβ3の高親和性結合剤である、ペプチドについても記述する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式Ｉの化合物：
TIFF
2025111621000332.tif
109
136
または薬学的に許容され得るその塩であって、式中、
Ｌ
１
、Ｌ
２
およびＬ
３
のそれぞれは、独立して、共有結合またはＣ
１～８
二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１、２または３つのメチレン単位は、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）
２
－または－Ｎ（Ｒ）ＣＨ
２
Ｃ（Ｏ）－によって必要に応じて、かつ独立して置き換えられており、
Ｒのそれぞれは、独立して、水素またはＣ
１～４
アルキルであり、
ｍ、ｎ、ｏおよびｐのそれぞれは、独立して、０または１であり、
ｑおよびｒのそれぞれは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５であり、
Ｒ
１
は、Ｒまたは－Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
Ｒ
４
およびＲ
６
のそれぞれは、独立して、水素、あるいは、Ｃ
１～６
脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～６員単環式ヘテロ芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、８～１０員二環式ヘテロ芳香族環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ
４’
およびＲ
６’
のそれぞれは、独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
５
およびＲ
７
のそれぞれは、独立して、水素またはＣ
１～４
脂肪族であるか、あるいは
Ｒ
５
基およびその隣接するＲ
４
基は、それらの介在原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、４～８員飽和または部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成するか、あるいは
Ｒ
７
基およびその隣接するＲ
６
基は、それらの介在原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、４～８員飽和または部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成し、
足場は、環状ペプチドと接続し、配向付ける、三価の基であり、
ループＡは、Ｌ
２
に連結したアミノ酸残基およびＬ
１
に連結したアミノ酸残基と結合している二価の天然もしくは非天然のアミノ酸残基またはペプチドであり、ここで、ループＡは、
TIFF
2025111621000333.tif
38
40
を含み、
ループＢは、Ｌ
１
に連結したアミノ酸残基およびＬ
３
に連結したアミノ酸残基と結合している二価の天然もしくは非天然のアミノ酸残基またはペプチドであり、ここで、ループＢは、
TIFF
2025111621000334.tif
36
35
を含み、
TIFF
2025111621000335.tif
7
4
は、二環のＮ末端との結合部位を指し示し、
TIFF
2025111621000336.tif
13
4
は、二環のＣ末端との結合部位を指し示し、
検出可能部分
１
は、検出されることができる任意の部分であり、
検出可能部分
続きを表示（約 1,400 文字）【請求項２】
Ｌ
１
、Ｌ
２
およびＬ
３
のそれぞれが、Ｃ
１～８
二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１、２または３つのメチレン単位が、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）
２
－または－Ｎ（Ｒ）ＣＨ
２
Ｃ（Ｏ）－によって必要に応じて、かつ独立して置き換えられている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ
１
が、水素または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ
３
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
リンカー
１
が、共有結合、
TIFF
2025111621000339.tif
134
166
TIFF
2025111621000340.tif
103
163
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｐが、０であり、リンカー
２
が、－ＮＨ
２
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
足場が、
TIFF
2025111621000341.tif
67
163
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
検出可能部分
１
が、
TIFF
2025111621000342.tif
121
165
TIFF
2025111621000343.tif
124
164
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
検出可能部分
１
が、
TIFF
2025111621000344.tif
81
164
TIFF
2025111621000345.tif
227
165
であり、式中、Ｍは、
６７
Ｇａ、
６８
Ｇａ、
１１１
Ｉｎ、
１７７
Ｌｕ、
８６
Ｙ、
９０
Ｙ、
８９
Ｚｒおよび
９５
Ｚｒからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ループＡが、
TIFF
2025111621000346.tif
175
166
TIFF
2025111621000347.tif
143
142
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ループＢが、
TIFF
2025111621000348.tif
42
93
TIFF
2025111621000349.tif
213
148
TIFF
2025111621000350.tif
217
156
である、請求項１に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子申請された、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、配列表を含有する。２０１８年６月２５日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、３９２６６４－００４ＷＯ（１６０７８１）＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、３，９９７バイトのサイズである。
発明の技術分野
本発明は、２つまたはそれよりも多いペプチドループが、足場との結合点間に挟まれ、検出可能部分にさらに連結しているような、分子足場と共有結合しているポリペプチドに関する。特に、本発明は、連結した検出可能部分をがん細胞へ選択的に送達するために有用な、二環式ペプチドリガンドについて記述する。本発明は、炭酸アンヒドラーゼＩＸ（ＣＡＩＸ）、膜型メタロプロテアーゼ１（ＭＴ１－ＭＭＰ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、分化抗原群３８（ＣＤ３８）、Ｅｐｈ受容体チロシンキナーゼＡ２（ＥｐｈＡ２）またはインテグリンαｖβ３（αｖβ３）の高親和性結合剤である、ペプチドについても記述する。本発明は、前記ペプチドリガンドを含む医薬組成物、および、ＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２またはαｖβ３によって媒介される障害または疾患を、診断する、イメージングする、予防する、抑制するまたは治療する際における、前記ペプチドリガンドの使用も含む。
続きを表示（約 2,600 文字）【背景技術】
【０００２】
発明の背景
がん細胞において過剰発現される膜貫通タンパク質は、がん細胞を選択的に標的とするおよびイメージングするための潜在的な手段を提供する。がん細胞のイメージングは、がんの診断および治療において重要な役割を果たす。６つのそのような膜貫通タンパク質は、炭酸アンヒドラーゼＩＸ（ＣＡＩＸ）、膜型マトリックスメタロプロテアーゼ１（ＭＴ１－ＭＭＰ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、分化抗原群３８（ＣＤ３８）、Ｅｐｈ受容体チロシンキナーゼＡ２（ＥｐｈＡ２）およびインテグリンαｖβ３（αｖβ３）である。
【０００３】
ヒト炭酸アンヒドラーゼＩＸ（ｈＣＡＩＸ）は、外細胞膜（その触媒ドメインは細胞外空間に位置付けられている）に結合しているアイソフォームである。生理的条件では、ｈＣＡＩＸは、消化管の特異的な組織においてのみ発現される。その過剰発現は、がん細胞における低酸素中に、ｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏ両方で示された。ｈＣＡＩＸの発現は、頸部、卵巣、腎臓、食道、肺、乳房および脳の癌腫において検出された。腫瘍において、ｈＣＡＩＸは、細胞内ｐＨの正常レベルでの維持のために重大な分子であり、その発現は、酸性条件において低酸素腫瘍細胞を有利に増殖させる（Chiche et al. (2009) Cancer Res 69, 358）。
【０００４】
ＭＴ１－ＭＭＰは、直接的にはその成分のいくつかを分解することによっておよび間接的にはｐｒｏ－ＭＭＰ２を活性化することによって、細胞外マトリックスリモデリングにおいて主要な役割を果たす膜貫通メタロプロテアーゼである。ＭＴ１－ＭＭＰは、腫瘍血管新生のために重大であり（Sounni et al (2002) FASEB J. 16(6), 555-564）、様々な固形腫瘍において過剰発現される。
【０００５】
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）（グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ（ＧＣＰＩＩ）、Ｎ－アセチル－Ｌ－アスパルチル－Ｌ－グルタミン酸ペプチダーゼＩ（ＮＡＡＬＡＤアーゼＩ）およびＮＡＡＧペプチダーゼとしても公知である）は、ヒトにおいて、ＦＯＬＨ１（葉酸ヒドロラーゼ１）遺伝子によってコードされる酵素である。ヒトＧＣＰＩＩは、７５０アミノ酸を含有し、およそ８４ｋＤａの重量である。ヒトＰＳＭＡは、前立腺において高度に発現され、他のほとんどの組織よりもおよそ１００倍の多さである。一部の前立腺がんにおいて、ＰＳＭＡは、非がん性前立腺細胞におけるレベルの８から１２倍増大した、２番目に上方調節された遺伝子産物である。この高度発現により、ＰＳＭＡは、一部のがんの療法およびイメージングのための潜在的なバイオマーカーとして開発されている。ヒト前立腺がんにおいて、より高度に発現している腫瘍は、進行までのより短い時間および再発に苦しむ患者のより大きいパーセンテージに関連する。
【０００６】
ＣＤ３８は、長いＣ末端細胞外ドメインおよび短いＮ末端細胞質ドメインを持つ、４５ｋＤＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。ＣＤ３８は、多くの造血器（hematopoeitic）悪性腫瘍において、ならびに、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ慢性リンパ球性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、ＢおよびＴ急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、ならびに慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む種々の造血器悪性腫瘍に由来する細胞株において、上方調節される。
【０００７】
ＥｐｈＡ２は、成人上皮において発現される１３０ｋＤａ受容体チロシンキナーゼである。エフリンとして公知のチロシンキナーゼのＥｐｈファミリーのメンバー、ＥｐｈＡ２は、細胞結合リガンドを持つ膜貫通受容体チロシンキナーゼである。ＥｐｈＡ２発現は、肺、乳房、結腸および前立腺腫瘍を含む多くの転移細胞において改変されることが分かっている。加えて、ＥｐｈＡ２の分布および／またはリン酸化は、転移細胞において改変される。その上、ＥｐｈＡ２を過剰発現するように形質転換された細胞は悪性増殖を実証し、ＥｐｈＡ２の刺激は、悪性増殖および侵襲性を逆行させるために十分である。ＥｐｈＡ２は、強力な腫瘍性タンパク質である。
【０００８】
インテグリンαｖβ３は、腫瘍増殖、侵襲、転移および血管新生において主要な役割を果たす膜貫通糖タンパク質受容体である。これは、種々の種類の腫瘍細胞において過剰発現される（Jin et al (2016) Mol Cancer Ther; 15(9). 2076-2085）。
したがって、がんの診断、イメージングおよび治療のための、ＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２またはαｖβ３等の膜貫通タンパク質と選択的に結合する作用物質を開発する際における、満たされていない必要性は依然として高いままである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
Chiche et al. (2009) Cancer Res 69, 358
Sounni et al (2002) FASEB J. 16(6), 555-564
Jin et al (2016) Mol Cancer Ther; 15(9). 2076-2085
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の化合物および薬学的に許容され得るその組成物は、ＣＡＩＸ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２またはαｖβ３の阻害剤として有効であることが、今回見出された。そのような化合物は、一般式Ｉ：
TIFF
2025111621000001.tif
110
138
または薬学的に許容され得るその塩［式中、各変数は、本明細書において定義され、記述される通りである］を有する。
（【００１１】以降は省略されています）

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