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公開番号
2025106377
公報種別
公開特許公報(A)
公開日
2025-07-15
出願番号
2025061504,2023139775
出願日
2025-04-02,2018-11-19
発明の名称
IL-17アンタゴニストを用いて化膿性汗腺炎を治療すること
出願人
ノバルティス アーゲー
代理人
個人
,
個人
,
個人
,
個人
主分類
A61K
39/395 20060101AFI20250708BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約
【課題】IL-17アンタゴニスト、例えばセクキヌマブを使用して、化膿性汗腺炎(HS)を治療するための方法を提供する。
【解決手段】化膿性汗腺炎(HS)を治療する方法であって、第0、1、2、及び3週中、毎週、約300mg~約450mgの用量のIL-17抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮下(SC)投与する方法である。
【選択図】なし
特許請求の範囲
【請求項1】
化膿性汗腺炎(HS)を治療する方法であって、第0、1、2、及び3週中、毎週、約
300mg~約450mgの用量のIL-17抗体又はその抗原結合断片を、それを必要
とする患者に皮下(SC)投与し、その後、
a)第4週中に開始し、毎月(4週毎に);又は
b)第4週中に開始し、1週おきに(2週毎に)
約300mg~約450mgの用量でSC投与することを含み、
前記IL-17抗体又はその抗原結合断片が、
i)配列番号8として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンV
H
ドメインと、配列
番号10として記述したアミノ酸配列を含む免疫グロブリンV
L
ドメイン;
ii)配列番号1、配列番号2、及び配列番号3として記述した高頻度可変領域を含む免
疫グロブリンV
H
ドメインと、配列番号4、配列番号5、及び配列番号6として記述した
高頻度可変領域を含む免疫グロブリンV
L
ドメイン;又は
iii)配列番号11、配列番号12、及び配列番号13として記述した高頻度可変領域
を含む免疫グロブリンV
H
ドメインと、配列番号4、配列番号5、及び配列番号6として
記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンV
L
ドメイン
を含み、
且つ
前記IL-17抗体又はその抗原結合断片が、2本の成熟したIL-17タンパク質鎖を
有するIL-17ホモ二量体のエピトープ(前記エピトープは、一方の鎖上のLeu74
、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、P
ro126、Ile127、Val128、His129と、他方の鎖上のTyr43、
Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80とを含む)に結合し、ここでは、前記
IL-17抗体は、バイオセンサーシステムによって測定される場合の約100~200
pMのK
D
を有し、且つ、前記IL-17抗体は、約23から約30日というインビボで
の半減期を有する
方法。
続きを表示(約 1,200 文字)
【請求項2】
前記IL-17抗体又は抗原結合断片の用量が、約300mg又は約450mgである
、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
第0、1、2、及び3週中、毎週、約300mgの用量で、その後、第4週中に開始し
、1週おきに(2週毎に)、約300mgの用量で、前記IL-17抗体又はその抗原結
合断片をSC投与することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
第0、1、2、及び3週中、毎週、約300mgの用量で、その後、第4週中に開始し
、毎月(4週毎に)、約300mgの用量で、前記IL-17抗体又はその抗原結合断片
をSC投与することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
前記患者が、炎症性病変数、化膿性汗腺炎臨床反応(Hidradenitis Su
ppurativa Clinical Response)(HiSCR)、数値評価
スケール(Numerical Rating Scale)(NRS)、改変Sart
orius HSスコア、化膿性汗腺炎-医師総合評価(Hidradenitis S
uppurativa-Physician Global Assessment)(
HS-PGA)、又は皮膚疾患の生活の質指標(Dermatology Life Q
uality Index)(DLQI)によって測定される場合の、治療の1年後の反
応の持続を達成する、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記患者が、簡易HiSCR(sHiSCR)によって測定される場合の、治療の1年
後の反応の持続を達成する、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記患者が、前記IL-17抗体又は抗原結合断片での治療前に、HSのための全身性
薬剤で以前に治療されている、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記全身性薬剤が、局所的治療、抗生物質、免疫系抑制剤、TNF-α阻害剤、IL-
1アンタゴニスト、及びその組み合わせからなる群から選択される、請求項7に記載の方
法。
【請求項9】
前記患者が、前記IL-17抗体又は抗原結合断片での治療前に、HSのための全身性
薬剤又は局所的治療で以前に治療されていない、請求項1~8のいずれか一項に記載の方
法。
【請求項10】
前記IL-17抗体又は抗原結合断片が、TNF-α阻害剤、抗生物質、IL-1阻害
剤、又は免疫抑制剤のうちの少なくとも1つと組み合わせて投与される、請求項1~9の
いずれか一項に記載の方法。
(【請求項11】以降は省略されています)
発明の詳細な説明
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
この開示は、参照によって本明細書にその全体が組み込まれる、2017年11月20
日に出願された米国仮特許出願第62/588687号明細書の優先権を主張する。
続きを表示(約 7,100 文字)
【0002】
本開示は、IL-17アンタゴニスト、例えばセクキヌマブを使用して、化膿性汗腺炎
を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【0003】
化膿性汗腺炎(HS)(「反対型ざ瘡」又は「Verneuilの病気(maladi
e de Verneuil)」とも称される)は、腋窩、鼠径部、乳房下溝、及び肛門
生殖器領域における線維症をもたらす深在性の小結節、洞管、及び膿瘍を特徴とする、慢
性の、再発性の、且つ炎症性の疾患である(Revuz and Jemec(2016
)Dermatol Clin 34:1-5;Jemec GB.(2012)N E
ngl J Med 366:158-64)。これは、かなりの痛み及び併存症(代謝
障害、精神障害、及び自己免疫異常が含まれる)、並びに皮膚癌のリスクの増大を伴う(
Revuz(2016);Shlyankevich et al.(2014)J A
m Acad Dermatol 71:1144-50;Kohorst et al
(2015)J Am Acad Dermatol 73:S27-35;Wolke
nstein et al.(2007)J Am Acad Dermatol 56
:621-3)。
【0004】
HSの報告される有病率は、人口の<1%から4%まで変動する(Shlyankev
ich et al.(2014);Cosmatos et al.(2013)J
Am Acad Dermatol 68:412-9;Davis et al.(2
015)Skin Appendage Disord 1:65-73;Revuz
et al.(2008)J Am Acad Dermatol 59:596-60
1;McMillan K.(2014)Am J Epidemiol 179:14
77-83;Garg et al.(2017)JAMA Dermatol;Jem
ec et al.(1996)J Am Acad Dermatol 35:191
-4)。しかし、HSは過小診断されるので、真の有病率を突き止めるのは難しく、推定
値は、研究設計、集団、及び地理的位置と共に変動する(Miller et al.(
2016)Dermatol Clin 34:7-16)。アメリカ国立衛生研究所(
National Institutes of Health)(NIH)は、HSを
希少疾患として分類していないが、専門家は一般に、この疾患の有病率をUnited
States(US)人口の<1%であると考えている(Cosmatos et al
.(2013);Genetic and Rare Diseases Inform
ation Center.National Institutes of Heal
th.Hidradenitis suppurativa.Available at
://rarediseases.info.nih.gov/diseases/66
58/hidradenitis-suppurativa.Accessed Mar
ch 20,2017;Gulliver et al.(2016)Rev Endo
cr Metab Disord 17:343-51)。
【0005】
HSの現在の治療は、外用及び/又は全身性抗生物質、ホルモン介入、鎮痛薬、並びに
、特定の場合には、免疫抑制剤、腫瘍壊死因子[TNF]阻害剤モノクローナル抗体アダ
リムマブ、及び外科的切除からなる(Gulliver et al.(2016);Z
ouboulis et al.(2015)J Eur Acad Dermatol
Venereol 29:619-4414-16;Kimball et al.(
2016)N Engl J Med 375:422-34)。しかし、症状コントロ
ール及び病変消散は、治療間で一貫性がない。抗生物質療法の中断後の再発率は高く、レ
チノイドでの長期の治療は、催奇性の懸念をもたらす。さらに、ダプソン、フマル酸エス
テル、及びシクロスポリンなどの炎症性の薬物の有効性は、変動する結果を伴う小さい症
例研究に基づいている。これらの一貫性がない転帰、及びHS疾患の重症度の結果として
、HS患者は、他の慢性炎症性皮膚状態を有する患者よりも高頻度に、高コストの施設で
の医療(例えば、救急科及び入院患者の看護)を利用する(Khalsa et al.
(2016)J Am Acad Dermatol 73:609-14;Kirby
et al.(2014)JAMA Dermatol 150:937-44)。H
Sの医療的治療法は存在しないので、この疾患は、物理的及び心理的に消耗性であり、H
S患者のための安全且つ有効な長期の治療を提供する明確な未だ対処されていない必要性
が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
HSの病因は、未だに十分には分かっていないが、Van der Zee et a
l.(2011)及びKelly et al.(2015)は、IL-17、IL-1
β、及びTNF-α発現が、HS患者の病変のある皮膚及び病変周囲の皮膚において亢進
されることを示し、Matusiak et al.(2017)は、HSを有する患者
が、健康なボランティアと比較してIL-17の血清レベルの増大を有し、より進行した
疾患を有する患者におけるIL-17の血清中濃度が、より高い傾向を呈することを示す
(Van der Zee et al.(2011)Br.Ass.Derm.164
:1292-1298及びKelly et al.(2015)Br.J.Derma
tol.173(6):1431-9;Matusiak et al.(2017)J
.Am.Acad.Dermatol.76(4):670-675)。逆に、Bloc
k et al.(2015)は、HS患者と健康な対照との間に、IL-2R、TNF
-α、IL-17A、及びIL-17Fの血清中濃度の有意差は存在しないことを発見し
、また、Banjeree et al.(2017)は、HS創傷流出物と慢性創傷患
者からの検体において、例えばTNF-α、IL-1β、IL-1α、IL-17Aを含
めた炎症性サイトカインの有意差はないことを発見した(Block et al.(2
015)Br.J.Dermatol.174:839-846;Banjeree e
t al.(2017)Immunological Investigations
46:149-158)。さらに、非盲検の乾癬研究中、IL-17アンタゴニスト、イ
キセキズマブは、同じ患者における3つの別のHS紅斑を誘発した(Gordon et
al.(2014)J.Am.Acad.Dermatol.71(6):1176-
82;Gordon et al.72
nd
Annu.Meet Am Acad D
ermatol (AAD)(March 21-25,Denver)2014,Ab
st P7617)。したがって、IL-17調節不全が、HS病因と因果関係があるか
(すなわち、疾患のドライバー)、他の引き金によって引き起こされる炎症及び/又は創
傷の転帰を単に表すだけか(すなわち、疾患のパッセンジャー)は、不明確である。
【0007】
セクキヌマブは、IgG
1
/κアイソタイプの組換え高親和性完全ヒトモノクローナル
抗ヒトインターロイキン-17A(IL-17A、IL-17)抗体である。セクキヌマ
ブ(例えば、国際公開第2006/013107号パンフレット及び国際公開第2007
/117749号パンフレットを参照のこと)は、IL-17に対する非常に高い親和性
、すなわち、約100~200pMのK
D
、及び約0.67nM ヒトIL-17Aの生
物学的活性のインビトロでの中和に対する約0.4nMのIC
50
を有する。したがって
、セクキヌマブは、約1:1のモル比で抗原を阻害する。この高い結合親和性により、セ
クキヌマブ抗体は、治療用途に特に適したものとなる。さらに、セクキヌマブは、投与間
の期間の延長を可能にする長い半減期(すなわち約4週)、すなわちHSなどの慢性の生
涯にわたる障害を治療する場合に非常に優れた性質を有する。
【0008】
HS患者のセクキヌマブ治療の2つの症例報告が存在する。Schuch et al
.(2017)は、1か月間(第0、7、14、21、及び28日)、毎週300mg(
SC)の用量のセクキヌマブ、それに続く4週間隔の注射を使用する重症の不応性HSの
治療を報告している(Schuch et al.(2017)Acta Derm V
enereol.2018 Jan 12;98(1):151-152)。同様に、T
horlacius et al.(2017)は、最初の4週間の毎週300mgのセ
クキヌマブ(SC)、次いで第4週に300mg(SC)を使用するHurleyステー
ジIII病変を有するHS患者の治療を報告している(Thorlacius et a
l.(2017)Br.J.Dermatol doi:10.1111/bjd.15
769.[印刷に先駆けたオンライン版(Epub ahead of print)]
)。しかし、Thorlacius et al.(2017)では、患者によって報告
される腫物の数、疼痛VAS、及び疼痛/有用性/ハンディキャップVASの向上は、医
師によって報告されるスコアでは十分に再現されず、治療開始後の患者の生活の質は、患
者の皮膚疾患の生活の質指標(Dermatology Life Quality I
ndex)(DLQI)の変化がないことに反映される通り、向上しなかった。さらに、
Schuch et al.(2017)もThorlacius et al.(20
17)も、使用された治療が反応の持続を提供したかどうか、又は反応が時間と共に失わ
れたかどうかを報告していない。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明者らは、ここで、非常に有効であり且つHS患者に反応の持続を提供する、セク
キヌマブ(及び類似のIL-17アンタゴニスト、例えば類似のIL-17抗体又はその
抗原結合断片)でHS患者を治療するためのレジメンを考案した。本明細書で開示したの
は、HSを治療する方法であって、第0、1、2、及び3週中、毎週、約300mg~約
450mgの用量のIL-17抗体又はその抗原結合断片を、それを必要とする患者に皮
下(SC)投与し、その後、
a)第4週中に開始し、毎月(4週毎に);又は
b)第4週中に開始し、1週おきに(2週毎に)
約300mg~約450mgの用量でSC投与することを含む方法である。
【0010】
開示した使用、方法、及びキットのいくつかの実施態様では、IL-17アンタゴニス
トは、IL-17抗体又はその抗原結合断片である。開示した使用、方法、及びキットの
いくつかの実施態様では、IL-17抗体又はその抗原結合断片は、以下からなる群から
選択される:a)Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Va
l124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129を
含むヒトIL-17のエピトープに結合するIL-17抗体又はその抗原結合断片;b)
Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含むヒトIL-17の
エピトープに結合するIL-17抗体又はその抗原結合断片;c)2本の成熟したヒトI
L-17タンパク質鎖を有するIL-17ホモ二量体のエピトープ(前記エピトープは、
一方の鎖上のLeu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val1
24、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129と、他
方の鎖上のTyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含む)に結
合するIL-17抗体又はその抗原結合断片;d)2本の成熟したヒトIL-17タンパ
ク質鎖を有するIL-17ホモ二量体のエピトープ(前記エピトープは、一方の鎖上のL
eu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr1
25、Pro126、Ile127、Val128、His129と、他方の鎖上のTy
r43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含む)に結合するIL-1
7抗体又はその抗原結合断片(ここでは、IL-17抗体又はその抗原結合断片は、約1
00~200pMのK
D
を有し、且つ、IL-17抗体又はその抗原結合断片は、約23
から約35日というインビボでの半減期を有する);e)2本の成熟したIL-17タン
パク質鎖を有するIL-17ホモ二量体のエピトープ(前記エピトープは、一方の鎖上の
Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr
125、Pro126、Ile127、Val128、His129と、他方の鎖上のT
yr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80を含む)に結合するIL-
17抗体(ここでは、IL-17抗体は、バイオセンサーシステム(例えばBIACOR
E)によって測定される場合に約100~200pMのK
D
を有し、且つ、IL-17抗
体は、約23から約30日というインビボでの半減期を有する);及びf)以下を含むI
L-17抗体又はその抗原結合断片:i)配列番号8として記述したアミノ酸配列を含む
免疫グロブリン重鎖可変ドメイン(V
H
);ii)配列番号10として記述したアミノ酸
配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン(V
L
);iii)配列番号8として記述し
たアミノ酸配列を含む免疫グロブリンV
H
ドメインと、配列番号10として記述したアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンV
L
ドメイン;iv)配列番号1、配列番号2、及び配列
番号3として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンV
H
ドメイン;v)配列番号
4、配列番号5、及び配列番号6として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンV
L
ドメイン;vi)配列番号11、配列番号12、及び配列番号13として記述した高頻
度可変領域を含む免疫グロブリンV
H
ドメイン;vii)配列番号1、配列番号2、及び
配列番号3として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンV
H
ドメインと、配列番
号4、配列番号5、及び配列番号6として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリン
V
L
ドメイン;viii)配列番号11、配列番号12、及び配列番号13として記述し
た高頻度可変領域を含む免疫グロブリンV
(【0011】以降は省略されています)
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