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公開番号2025047758
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-03
出願番号2023156446
出願日2023-09-21
発明の名称シスプラチンに起因する腎障害の予防のための経口投与用の組成物
出願人大阪瓦斯株式会社,国立大学法人広島大学
代理人弁理士法人R&C
主分類A61K 33/243 20190101AFI20250326BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】シスプラチンの投与によって誘発され得る腎障害を効果的に予防することができる実用的な予防法の確立。シスプラチンの投与を受ける対象のQOL低下の軽減、腎障害による生命予後低下の改善。摂取が容易で安全性の高い経口投与用の腎障害予防薬の提供。
【解決手段】シスプラチンに起因する腎障害の予防のための経口投与用の組成物であって、有効成分として、3-ヒドロキシ酪酸および/またはその塩を含む、組成物を提供する。
【選択図】図2
特許請求の範囲【請求項１】
シスプラチンに起因する腎障害の予防のための経口投与用の組成物であって、
有効成分として、３－ヒドロキシ酪酸および／またはその塩を含む、組成物。
続きを表示（約 220 文字）【請求項２】
前記塩は、３－ヒドロキシ酪酸のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩から選択される一つ以上の塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記有効成分として、３－ヒドロキシ酪酸のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、および、カルシウム塩の混合塩を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記シスプラチンの投与の前に投与される請求項１に記載の組成物。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、３－ヒドロキシ酪酸および／またはその塩を有効成分とする、シスプラチンに起因する腎障害の予防のための経口投与用の組成物に関する。
続きを表示（約 2,800 文字）【背景技術】
【０００２】
シスプラチンは、その構造上に白金を含む白金製剤に分類される抗がん剤である。睾丸がん、膀胱がん、腎盂・尿管がん、前立腺がん、卵巣がん、肺がん、胃がん、悪性リンパ腫等、非常に多くのがんに対して効果が認められている。そのため、シスプラチンは、古典的抗がん剤ではあるものの、抗がんスペクトルが広く、また、強力な抗がん効果を奏することから、現在においても、多くの化学療法プロトコールにおいて中心的薬剤として頻用されている抗がん剤の１つである。
【０００３】
しかし、非特許文献１等で報告されているように、シスプラチンを投与した約３割の患者に、急性腎不全等の腎障害が認められている。シスプラチンによる腎障害は、主に近位尿細管障害によるものであり、近位尿細管の基底膜側に存在する有機カチオントランスポーター２（ｏｒｇａｎｉｃｃａｔｉｏｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２）（以下、「ＯＣＴ２」と略する場合がある）を介して、シスプラチンが能動的に近位尿細管に取り込まれることに関連している。このように、シスプラチンの投与は腎臓に対する負担が大きく、その後の治療が制限される場合があり、がん治療の継続の可否や、患者のＱＯＬや生命予後に対する影響が大きい。
【０００４】
腎障害発症後の治療法は限定されるため、シスプラチンの腎毒性に対しては予防が最も重要である。上記非特許文献１には、シスプラチンの腎毒性を予防するために、通常、生理食塩水を中心とした補液を十分に（３Ｌ／日以上）行うことが推奨されていること、さらに、外来での化学療法を実施するにあたっては、３Ｌ／日以上の補液を行うことが困難なことも散見されるので、２，０００～２，５００ｍＬの補液を４時間程度で投与するｓｈｏｒｔｈｙｄｒａｔｉｏｎ法も推奨されていることが報告されている。また、シスプラチンの投与時には腎からの排泄亢進と消化管毒性により低マグネシウム血症が高頻度に発現し、かかる低マグネシウム血症が腎障害を助長する可能性も報告されている。そのため、腎障害予防のためのマグネシウムの投与が推奨されている。しかし、根本的なシスプラチンの投与によって誘発される腎障害に対する予防法は確立されていないのが現状であり、かかる予防法の確立がシスプラチンによるがん化学療法の治療成績および治療完遂率の向上に非常に重要である。
【０００５】
非特許文献２では、ヒスタミンＨ１受容体遮断薬として知られているジフェンヒドラミンが、シスプラチンの腎毒性に対する新たな予防法および治療法を提供する可能性があることを見出したことが報告されている。詳細には、ジフェンヒドラミンが、腎臓の近位尿細管におけるシスプラチンの投与によって誘発される細胞壊死およびアポトーシスを阻害したこと、腎組織内のシスプラチン濃度が著しく低下したことが報告されている。また、ジフェンヒドラミンは、シスプラチンの抗がん効果に影響を与えたり、阻害したりしなかったことも確認されている。また、臨床研究においても、シスプラチン治療前にジフェンヒドラミンを使用したがん患者は、使用しなかった患者と比較して急性腎障害が有意に少なかったことも報告されている。
【０００６】
非特許文献３では、３－ヒドロキシ酪酸とシスプラチンを同時に投与したところ、シスプラチン誘発急性腎障害マウスにおける尿細管障害が改善されたことが報告されている。詳細には、８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスに、２０ｍｇ／ｋｇでシスプラチンを腹腔内注射すると同時に２５０ｍｇ／ｋｇで３－ヒドロキシ酪酸を皮下投与することにより、シスプラチン誘発急性腎障害が改善されたことが報告されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
小松康宏、石井太祐著、「抗がん薬による腎障害」、日腎会誌、２０１６年、５８（７）、ｐ．１０６４～１０６８
Hirofumi Hamano他著、“Diphenhydramine may be a preventive medicine against cisplatin-induced kidney toxicity”、Kidney International、2021 Apr、99(4):885-899：doi:10.1016/j.kint.2020.10.041
Luo S他著、“β-Hydroxybutyrate against Cisplatin-Induced acute kidney injury via inhibiting NLRP3 inflammasome and oxidative stress”、International Immunopharmacology,05 Aug 2022, 111:109101
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記した通り、古典的抗がん剤であるシスプラチンは、現在でも種々のがんの治療剤として頻用されているが、腎障害の副作用があり、その使用が制限される場合がある（非特許文献１等）。非特許文献２において、ジフェンヒドラミンが、シスプラチンの投与によって誘発される腎障害を抑制する効果を有することが報告されている。しかし、ジフェンヒドラミンは、その抗コリン作用により眼圧が上昇し症状を悪化させることがあるとして開放隅角緑内障に対しては禁忌とされており、また、膀胱平滑筋の弛緩、膀胱括約筋の緊張により症状を悪化させることがあるとして前立腺肥大症の患者に対しては禁忌とされている。眠気や便秘、嘔吐、口渇、集中力の低下、作業効率の低下などの副作用が報告されている。また、長期服用による依存や耐性が生じることが知られており、ジフェンヒドラミンの投薬なしでは眠れなかったり、徐々に薬効が薄れたりする等の症状が発現することから実用化には十分ではない。
【０００９】
非特許文献３には、３－ヒドロキシ酪酸とシスプラチンの同時投与により、シスプラチンによって誘発された急性腎障害が改善されたことが報告されているが、腎障害の予防に関する報告はない。また、非特許文献３では、３－ヒドロキシ酪酸は皮下注射により投与されるものであるが、一般的に経口投与とする方が投与の安全性やコスト、継続的摂取等の観点からは優れている。一方で、経口投与は消化管を経由することから、消化管での分解・吸収、初回通過効果等により薬剤の効果が十分に発揮し得ないケースがある。
【００１０】
このように、シスプラチンの投与によって誘発され得る腎障害を予防するための臨床的に実用化された経口投与用の予防薬は存在しないが現状である。
（【００１１】以降は省略されています）

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