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公開番号2024112802
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-08-21
出願番号2024067889,2020565470
出願日2024-04-19,2019-05-22
発明の名称多発性骨髄腫を治療すること及び4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリルのバイオマーカーの使用
出願人セルジーンコーポレイション
代理人個人
主分類G01N 33/574 20060101AFI20240814BHJP(測定;試験)
要約【課題】治療用化合物に応答する可能性が高い、がんを有する対象を特定する方法である。
【解決手段】がんを有する対象に治療用化合物を投与することと、対象から試料を得ることと、対象からの試料中のバイオマーカーのレベルを決定することと、対象の試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと比較して変化する場合、対象を治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、を含み、治療用化合物が、化合物1、化合物2、または化合物3である、方法。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
治療用化合物に応答する可能性が高い、がんを有する対象を特定する方法であって、
（ａ）前記対象に前記治療用化合物を投与することと、
（ｂ）前記対象から試料を得ることと、
（ｃ）前記試料中のバイオマーカーのレベルを決定することと、
（ｄ）前記試料中の前記バイオマーカーの前記レベルが、前記バイオマーカーの参照レ
ベルと異なる場合、前記対象を、前記治療用化合物に応答する可能性が高いと診断するこ
とと、を含み、
前記治療用化合物が、化合物１：
TIFF
2024112802000148.tif
35
170
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、
もしくは薬学的に許容される塩である、前記方法。
続きを表示（約 2,800 文字）【請求項２】
治療用化合物に応答する可能性が高い、がんを有する対象を特定する方法であって、
（ａ）前記対象に前記治療用化合物を投与することと、
（ｂ）前記対象から試料を得ることと、
（ｃ）前記試料中のバイオマーカーのレベルを決定することと、
（ｄ）前記試料中の前記バイオマーカーの前記レベルが、前記バイオマーカーの参照レ
ベルと異なる場合、前記対象を、前記治療用化合物に応答する可能性が高いと診断するこ
とと、を含み、
前記治療用化合物が、化合物２：
TIFF
2024112802000149.tif
35
170
またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、前記
方法。
【請求項３】
治療用化合物に応答する可能性が高い、がんを有する対象を特定する方法であって、
（ａ）前記対象に前記治療用化合物を投与することと、
（ｂ）前記対象から試料を得ることと、
（ｃ）前記試料中のバイオマーカーのレベルを決定することと、
（ｄ）前記試料中の前記バイオマーカーの前記レベルが、前記バイオマーカーの参照レ
ベルと異なる場合、前記対象を、前記治療用化合物に応答する可能性が高いと診断するこ
とと、を含み、
前記治療用化合物が、化合物３：
TIFF
2024112802000150.tif
34
170
またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、前記
方法。
【請求項４】
治療用化合物に応答する可能性が高い、がんを有する対象を特定する方法であって、
（ａ）前記対象から試料を得ることと、
（ｂ）前記試料に前記治療用化合物を投与することと、
（ｃ）前記試料中のバイオマーカーのレベルを決定することと、
（ｄ）前記試料中の前記バイオマーカーの前記レベルが、前記バイオマーカーの参照レ
ベルと異なる場合、前記対象を、前記治療用化合物に応答する可能性が高いと診断するこ
とと、を含み、
前記治療用化合物が、化合物１：
TIFF
2024112802000151.tif
35
170
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、
もしくは薬学的に許容される塩である、前記方法。
【請求項５】
治療用化合物に応答する可能性が高い、がんを有する対象を特定する方法であって、
（ａ）前記対象から試料を得ることと、
（ｂ）前記試料に前記治療用化合物を投与することと、
（ｃ）前記試料中のバイオマーカーのレベルを決定することと、
（ｄ）前記試料中の前記バイオマーカーの前記レベルが、前記バイオマーカーの参照レ
ベルと異なる場合、前記対象を、前記治療用化合物に応答する可能性が高いと診断するこ
とと、を含み、
前記治療用化合物が、化合物２：
TIFF
2024112802000152.tif
34
170
またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、前記
方法。
【請求項６】
治療用化合物に応答する可能性が高い、がんを有する対象を特定する方法であって、
（ａ）前記対象から試料を得ることと、
（ｂ）前記試料に前記治療用化合物を投与することと、
（ｃ）前記試料中のバイオマーカーのレベルを決定することと、
（ｄ）前記試料中の前記バイオマーカーの前記レベルが、前記バイオマーカーの参照レ
ベルと異なる場合、前記対象を、前記治療用化合物に応答する可能性が高いと診断するこ
とと、を含み、
前記治療用化合物が、化合物３：
TIFF
2024112802000153.tif
34
170
またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、前記
方法。
【請求項７】
前記試料中の前記バイオマーカーの前記レベルが、前記バイオマーカーの前記参照レベ
ルよりも高い、請求項１～３または４～６に記載の方法。
【請求項８】
前記試料中の前記バイオマーカーの前記レベルが、前記バイオマーカーの前記参照レベ
ルよりも低い、請求項１～３または４～６に記載の方法。
【請求項９】
がんを治療する方法であって、
（ａ）前記がんを有する対象から試料を得ることと、
（ｂ）前記試料中のバイオマーカーのレベルを決定することと、
（ｃ）前記試料中の前記バイオマーカーの前記レベルが、前記バイオマーカーの参照レ
ベルと異なる場合、前記対象を、前記治療用化合物に応答する可能性が高いと診断するこ
とと、
（ｄ）前記治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された前記対象に、治療上有効
な量の前記治療用化合物を投与することと、を含み、
前記治療用化合物が、化合物１：
TIFF
2024112802000154.tif
36
170
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、
もしくは薬学的に許容される塩である、前記方法。
【請求項１０】
がんを治療する方法であって、
（ａ）前記がんを有する対象から試料を得ることと、
（ｂ）前記試料中のバイオマーカーのレベルを決定することと、
（ｃ）前記試料中の前記バイオマーカーの前記レベルが、前記バイオマーカーの参照レ
ベルと異なる場合、前記対象を、前記治療用化合物に応答する可能性が高いと診断するこ
とと、
（ｄ）前記治療用化合物に応答する可能性が高いと診断された前記対象に、治療上有効
な量の前記治療用化合物を投与することと、を含み、
前記治療用化合物が、化合物２：
TIFF
2024112802000155.tif
35
170
またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、前記
方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、２０１８年５月２３日に出願された米国仮出願第６２／６７５，７３２、及
び２０１８年９月２７日に出願された米国仮出願６２／７３７，７７２の利益を主張し、
それらが参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,500 文字）【０００２】
１．技術分野
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、４－（４－（４－（（（２－（
２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキ
シ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル、または
エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、もしくはその薬学的に許容され
る塩に対する臨床感受性及び治療応答を予測及びモニタリングする際の、ＣＲＢＮ、アイ
オロス（ＩＫＺＦ３）、イカロス（ＩＫＺＦ１）、ジンクフィンガータンパク質９１（Ｚ
ＦＰ９１）、ｃ－Ｍｙｃ、インターフェロン調節因子４（ＩＲＦ４）、腫瘍免疫マーカー
（可溶性ＣＤ２５、サイトカイン；腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）；Ｔ細胞活性化、Ｔ細胞
受容体クローン性）、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）、可溶性ＢＣＭＡ（ｓＢＣＭＡ）、アポト
ーシスマーカー（切断型カスパーゼ－１、切断型カスパーゼ－７、切断型カスパーゼ－３
、切断型ＰＡＲＰ、サバイビン、ＢＣＬ－２様タンパク質１１（ＢＩＭ）、ＴＵＮＥＬ、
遊離軽鎖（ＦＬＣ））、及び細胞周期マーカー（ｐ２１、ｐ２７、ｐＲｂ１）などの、あ
る特定のバイオマーカーを使用する方法、及びそれらを使用して多発性骨髄腫を治療、予
防または管理するための方法である。また、本明細書に記載されるのは、多発性骨髄腫を
治療、予防または管理するための方法で使用するための、４－（４－（４－（（（２－（
２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキ
シ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル、または
そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、もしくは薬学的に許容され
る塩である。また、ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、応答する可能
性が高い患者を特定する方法、患者の応答性を予測する方法、投薬量を決定する方法、ま
たは疾患を治療することにおける化合物の有効性を決定する方法である。
【背景技術】
【０００３】
２．背景技術
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄中の形質細胞のがんである。通常、形質細胞は、抗体を
産生し、免疫機能において重要な役割を果たす。しかし、これらの細胞の制御されていな
い成長は、骨痛及び骨折、貧血、感染症、ならびに他の合併症を引き起こす。多発性骨髄
腫は、２番目に一般的な血液悪性腫瘍であるが、多発性骨髄腫の正確な原因は不明なまま
である。多発性骨髄腫は、血液、尿、臓器中に、Ｍタンパク質及び他の免疫グロブリン（
抗体）、アルブミン、ならびにベータ－２－ミクログロブリンを含むが、これらに限定さ
れない高レベルのタンパク質を引き起こすが、骨髄腫細胞がこれらのタンパク質を分泌し
ない（非分泌性骨髄腫と呼ばれる）一部の患者（推定１％～５％）を除く。パラプロテイ
ンとしても知られるモノクローナルタンパク質の略であるＭタンパク質は、骨髄腫形質細
胞によって産生される特に異常なタンパク質であり、多発性骨髄腫を有するほぼすべての
患者の血液または尿中に見いだされ得るが、非分泌性骨髄腫を有する患者またはその骨髄
腫細胞が重鎖と共に免疫グロブリン軽鎖を産生する患者を除く。
【０００４】
骨痛を含む骨格症状は、多発性骨髄腫の最も臨床的に顕著な症状の１つである。悪性形
質細胞は、カルシウムを骨から浸出させ、それによって溶解性病変を引き起こす破骨細胞
刺激因子（ＩＬ－１、ＩＬ－６、及びＴＮＦを含む）を放出する。高カルシウム血症がも
う一つの症状である。サイトカインとも称される破骨細胞刺激因子は、アポトーシス、す
なわち骨髄腫細胞の死を妨げる。患者の５０％は、診断時に放射線学的に検出可能な骨髄
腫関連骨格病変を有する。多発性骨髄腫の他の一般的な臨床症状は、多発性神経障害、貧
血、過粘稠、感染症、及び腎不全を含む。
【０００５】
現在の多発性骨髄腫療法は、患者における多発性骨髄腫細胞を根絶するための手術、幹
細胞移植、化学療法、免疫療法、及び／または放射線治療のうちの１つ以上を含み得る。
現在の治療アプローチのすべては、患者に対する顕著な欠点を呈する。
【０００６】
過去１０年間で、新規治療剤、特にレナリドマイド及びポマリドマイドなどの免疫調節
薬は、多発性骨髄腫患者における奏効率を顕著に向上させ、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及
び全生存期間（ＯＳ）を延長した。しかしながら、多発性骨髄腫を有する一部の患者では
、これらの患者が完全奏効（ＣＲ）を達成した後でさえも、骨髄（ＢＭ）形態、免疫固定
を伴うタンパク質電気泳動、及び軽鎖定量の感度を下回る持続的なレベルの残存病変が存
在し、最終的には疾患の再発を引き起こす可能性がある。
【０００７】
従来の療法に伴う毒性及び／または副作用を低減または回避しながら、多発性骨髄腫が
、新たに診断されたか、または標準治療に難治性である患者を含む、多発性骨髄腫を治療
、予防及び管理するための安全かつ効果的な化合物及び方法に対する顕著な必要性が存在
する。
【発明の概要】
【０００８】
３．発明の概要
一態様では、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に応答する可能性が高い、がん
を有する対象を特定する方法であって、
（ａ）対象に治療用化合物を投与することと、
（ｂ）対象から試料を得ることと、
（ｃ）試料中のバイオマーカーのレベルを決定することと、
（ｄ）試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと異なる場合
、対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、を含み、治療用化合
物が、化合物１：
TIFF
2024112802000002.tif
36
170
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、も
しくは薬学的に許容される塩である、方法である。
【０００９】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に応答する可能性が高い、が
んを有する対象を特定する方法であって、
（ａ）対象に治療用化合物を投与することと、
（ｂ）対象から試料を得ることと、
（ｃ）試料中のバイオマーカーのレベルを決定することと、
（ｄ）試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと異なる場合
、対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、を含み、治療用化合
物が、化合物２：
TIFF
2024112802000003.tif
38
170
またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、方法で
ある。
【００１０】
さらに別の態様では、本明細書で提供されるのは、治療用化合物に応答する可能性が高
い、がんを有する対象を特定する方法であって、
（ａ）対象に治療用化合物を投与することと、
（ｂ）対象から試料を得ることと、
（ｃ）試料中のバイオマーカーのレベルを決定することと、
（ｄ）試料中のバイオマーカーのレベルが、バイオマーカーの参照レベルと異なる場合
、対象を、治療用化合物に応答する可能性が高いと診断することと、を含み、治療用化合
物が、化合物３：
TIFF
2024112802000004.tif
35
170
またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、方法で
ある。
（【００１１】以降は省略されています）

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