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公開番号2025160358
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-22
出願番号2025126019,2023113813
出願日2025-07-29,2017-01-27
発明の名称椎間板治療用組成物
出願人国立大学法人北海道大学,持田製薬株式会社
代理人個人,個人
主分類A61K 31/734 20060101AFI20251015BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】髄核補填用組成物を提供する。
【解決手段】対象の髄核部位に適用し、適用後に一部分を硬化するように用いられ、髄核部位への適用時に流動性を有する、低エンドトキシンアルギン酸の1価金属塩を含有する、椎間板の髄核補填用組成物を提供する。これにより、椎間板の髄核の再生を促進することが可能な髄核補填用組成物が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
対象の髄核部位に適用し、適用後に一部分を硬化するように用いられ、髄核部位への適
用時に流動性を有する、低エンドトキシンアルギン酸の１価金属塩を含有する、椎間板の
髄核補填用組成物。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
前記組成物の硬化を、前記組成物の表面の少なくとも一部分に架橋剤を接触させること
で行う、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物の髄核部位への適用を、椎間板表面の組成物の充填口を介して行い、前記組
成物の一部分の硬化を、椎間板表面の組成物の充填口に架橋剤を接触させることで行う、
請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物の一部分の硬化が、髄核部位への充填と同様の架橋剤の使用方法および使用
比率を用いて、本明細書の実施例４に準じて、in vitroで、直径６ｍｍの試験管に低エン
ドトキシンアルギン酸ナトリウム５００μＬおよび架橋剤を充填して１時間静置後に、試
験管内の組成物の容量の少なくとも５割が２１Ｇの注射針をつけたシリンジで吸引できる
ことで示される、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物の髄核部位への適用を、髄核の少なくとも一部を除去することで形成した髄
核欠損部に、前記組成物を適用することで行う、請求項１～４のいずれか１項に記載の組
成物。
【請求項６】
前記流動性を有する組成物の見掛け粘度が、コーンプレート型粘度計を用いた20℃の条
件での測定により、１００ｍＰａ・ｓ～３００００ｍＰａ・ｓである、請求項１～５のい
ずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記低エンドトキシンアルギン酸の１価金属塩は、ＧＰＣ－ＭＡＬＳ法により測定され
た重量平均分子量（絶対分子量）が８万以上である、請求項１～６のいずれか１項に記載
の組成物。
【請求項８】
前記組成物は、低エンドトキシンアルギン酸の１価金属塩の濃度が０．５ｗ／ｗ％～５
ｗ／ｗ％である、請求項１～７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物は、前記対象の髄核部位に適用する前に、前記組成物を硬化させる量の架橋
剤を含有しない、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記流動性を有する組成物は、組成物を２０℃で１時間静置した後に、２１Ｇの注射針
で注入できる流動性を有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、椎間板治療用組成物、特には、椎間板の髄核補填用組成物に関する。
続きを表示（約 3,100 文字）【背景技術】
【０００２】
脊椎は、椎骨が連なる棒状の骨格であり、体幹および頭部を支える。椎骨と椎骨は、椎
骨間にある椎間板によって連結されている。椎間板は、円板状の無血管組織であり、髄核
を中心にして周りを線維輪が取り巻き、さらに上下に終板が配置された構造をしている。
椎間板の髄核は、髄核細胞とその細胞外マトリクスから構成され、水分を多く含むゲル状
の弾力に富む構造物であり、椎体間にかかる圧を吸収するクッションの役割を果たす。線
維輪は、層状構造の線維軟骨とそれを取り巻くコラーゲンの層からできており、椎体間の
回転運動を制限する。終板は、硝子軟骨組織であり、椎間板と椎体を強固に連結する。
【０００３】
椎間板の中心部に位置する髄核は、線維輪や終板、また他の軟骨組織と比較して特徴的
な組成を有する。すなわち、髄核の細胞外マトリックスの主成分は、水分（７０～９０％
；加齢に伴い低下）、タイプＩＩコラーゲン（乾燥重量の２０％）、プロテオグリカン（
乾燥重量の５０％）であり、終板や関節軟骨などの他の軟骨組織と比較して、コラーゲン
に対するプロテオグリカンの割合が高い、という特徴をもつ（非特許文献１）。一方、関
節軟骨など他の軟骨組織の細胞外マトリックスは、プロテオグリカンと比較してコラーゲ
ンの割合が高い。椎間板のショック吸収体としての機能は、その豊富な水分含量に負うと
ころが大きい。こうした豊富な水分は、主としてプロテオグリカンのコア蛋白に結合して
いるグリコサミノグリカンが陰性に荷電し、水分を引き寄せていることによって維持され
ている。また、椎間板に存在するプロテオグリカンの構造と大きさは、関節軟骨に存在す
るプロテオグリカンと異なり、特に髄核のプロテオグリカンはその差が顕著であったこと
が開示されている（非特許文献２）。
【０００４】
椎間板の髄核、線維輪、及び終板は、それぞれ異なる構造及び機能を持ち、それぞれ異
なる表現型をもつ細胞群により維持されている。髄核に存在する髄核細胞は、円形で、プ
ロテオグリカン豊富なマトリックスを作り出している。線維輪に存在する細胞はコラーゲ
ンファイバーマトリックスに包まれている。このような椎間板内の細胞は、それぞれ表現
型が異なり、また、関節軟骨細胞と比較しても、表現型の差異があることが近年報告され
ている（非特許文献１）。
【０００５】
椎間板は、加齢、外傷、疾病などにより変性、損傷が生じる。椎間板の変性は、椎間板
の細胞数、水分含有量、細胞外マトリックス（タイプＩＩコラーゲン、アグリカンなど）
等が低下している状態であり、進行すると椎間板のショック吸収体としての機能が果たせ
なくなる。椎間板変性および椎間板損傷は、具体的には、椎間板ヘルニア、椎間板症、脊
椎変性辷り症、化膿性椎間板炎、変形性脊椎症、脊柱管狭窄症、外傷などによる椎間板損
傷などである。例えば、椎間板ヘルニアでは、髄核を覆う線維輪が変形または亀裂を生じ
ることによってヘルニアを形成して椎間板外へ突出し、突出した髄核が、脊髄神経を圧迫
し、痛み、麻痺などを引き起こす。
【０００６】
椎間板ヘルニアに対する治療の一つに椎間板髄核摘出（切除）術があり、一定の効果が
確認されている。しかしながら、椎間板髄核摘出（切除）術では、椎間板髄核摘出術後の
手術部位に処置を施さないため、椎間板の変性変化が進行することがあることが知られて
いる。椎間板髄核摘出術で髄核の一部を取り除くと、髄核部位に空洞（本明細書において
「欠損部」ともいう）ができる。髄核には自己修復能及び再生能がほとんどないため、髄
核の空洞は物理的にも弱くなりやすい。また、空洞部分には、線維芽様細胞が集積して本
来の髄核とは力学的特性の異なる組織が形成されることがある。このため、椎間板髄核摘
出術後は、ヘルニアの再発率が高い。椎間板髄核摘出後の５年以内の再発率は４～１５％
程度といわれているが、最近の長期データでは１０年後には過半数に再発することが分か
ってきた。ヘルニアが再発すると再手術が必要になるが、脊髄神経は、１回目の手術後に
形成された瘢痕組織の中に埋没しており、脊髄神経の位置を確認することが困難となる。
たとえ脊髄神経の位置を確認できても瘢痕は厚く硬くなっているので脊髄神経と周囲の組
織との間を分離することは極めて困難となる。再手術では、極めて難しい技術を要求され
る。このため、椎間板髄核摘出術後に、ヘルニアが再発せず、瘢痕化しない手術方法の確
立が求められている。
【０００７】
椎間板疾患に対する治療の試みとして、例えば、髄核又は線維輪を除去することなく、
椎間板のスペースへ高分子電解質材料（polyelectrolyte materials）を導入する治療方
法が提案され、その高分子電解質の多数ある具体例のひとつとしてアルギネートが挙げら
れている（特許文献１）。また、グリコサミノグリカン等の軟骨保護材料を必要とする部
位へ注入することを含む椎間板の機能を高める方法が提案されており、その軟骨保護材料
の多数ある具体例のひとつにアルギン酸ナトリウムの両親媒性誘導体が挙げられている（
特許文献２）。また、制酸剤を椎間板へ注入するためのデバイスが開示されている（特許
文献３）。制酸剤を注入することに加え、任意で椎間板のフィラーを注入してもよいとさ
れ、フィラーの多数ある具体例のひとつとしてカルシウム又はバリウムで架橋したアルギ
ネートが挙げられている（特許文献３）。しかし、これらの文献では、多数ある具体例の
ひとつとしてこれらが挙げられているにすぎず、その具体的な使用方法や使用例は記載さ
れていない。
【０００８】
また、髄核補填材料として、アルギン酸塩などのハイドロゲルが検討されている。アル
ギン酸塩などのハイドロゲルを髄核補填材料として用いる場合には、その機械的強度が問
題とされ、ｉｎｖｉｖｏで用いられたとき一定期間形状が保たれるものが推奨され、硬
度の高いほうがよいと考えられていた（非特許文献３～９）。
【０００９】
ここで、アルギン酸塩を、関節、胸郭壁、椎間板、半月板などの軟骨の再生に利用する
ことが提案されている（特許文献４～５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
米国特許出願公開第２００７／０１５００６０号明細書
米国特許出願公開第２００３／００６９６３９号明細書
米国特許出願公開第２００９／００８２７１９号明細書
国際公開第２００８／１０２８５５号
国際公開第２０１３／０２７８５４号
【非特許文献】
（【００１１】以降は省略されています）

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