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公開番号2025114717
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-05
出願番号2025077549,2021519401
出願日2025-05-07,2020-05-07
発明の名称抗腫瘍剤及び配合剤
出願人個人
代理人弁理士法人一色国際特許事務所
主分類A61K 31/137 20060101AFI20250729BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】新規な抗腫瘍剤及び配合剤を提供すること。
【解決手段】有効量の下記化合物(II)と同時に投与される、グルタチオン濃度低下剤またはグルタチオンS-トランスフェラーゼ阻害剤を有効成分として含有する抗腫瘍剤、有効量のグルタチオン濃度低下剤またはグルタチオンS-トランスフェラーゼ阻害剤と同時に投与される、下記化合物(II)を有効成分として含有する抗腫瘍剤、または下記化合物(II)とグルタチオン濃度低下剤またはグルタチオンS-トランスフェラーゼ阻害剤を有効成分として含有する抗腫瘍剤を提供する。
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(式中、R⁵はC1～6のアルキル基;R⁶、R⁸は水素またはハロゲン;R⁷はヒドロキシまたはフェニルを置換基としてを有してもよいC1～6のアルキル基である。)
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
有効量のアルデヒド脱水素酵素阻害剤または下記化合物（ＩＩ）もしくはその薬理学的に許容される塩と同時に投与される、グルタチオン濃度低下剤またはグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ阻害剤を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
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2025114717000022.jpg
44
170
（式中、Ｒ
５
はＣ１～６の直鎖または分岐アルキル基であり、Ｒ
６
は水素またはハロゲンであり、Ｒ
７
は置換基を有してもよいＣ１～６の直鎖または分岐アルキル基であって、前記置換基がヒドロキシまたはフェニルであり、Ｒ
８
は水素またはハロゲンである。）
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
有効量のグルタチオン濃度低下剤またはグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ阻害剤と同時に投与される、アルデヒド脱水素酵素阻害剤または下記化合物（ＩＩ）もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
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2025114717000023.jpg
44
170
（式中、Ｒ
５
はＣ１～６の直鎖または分岐アルキル基であり、Ｒ
２
及びＲ
３
は独立して選択されるＣ１～６の直鎖または分岐アルキル基であるか、Ｒ
２
とＲ
３
が一緒になってそれらが結合するＮをヘテロ原子とする４員環、５員環、６員環、または７員環のアザシクロアルキル基を形成し、Ｒ
４
は水素またはハロゲンである。）
【請求項３】
前記グルタチオン濃度低下剤がｘＣＴ、Thioredoxin-1（チオレドキシン-１：ＴＲＸ-１）、glutamate-cysteine ligase（ＧＣＬ）（ＥＣ６．３．２．２）（γ－グルタミルシステイン合成酵素とも呼ばれる）、グルタチオン合成酵素（ＥＣ６．３．２．３）のいずれかの活性を阻害する薬剤である、請求項１または２に記載の抗腫瘍剤。
【請求項４】
前記薬剤がｘＣＴまたはＧＣＬの阻害剤である、請求項３に記載の抗腫瘍剤。
【請求項５】
前記薬剤がスルファサラジンまたはＬ-ブチオニン-スルホキシイミンである、請求項４に記載の抗腫瘍剤。
【請求項６】
前記式（ＩＩ）で表される化合物がオキシフェドリンである、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗腫瘍剤。
【請求項７】
アルデヒド脱水素酵素阻害剤または下記化合物（ＩＩ）もしくはその薬理学的に許容される塩とグルタチオン濃度低下剤またはグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ阻害剤とを有効成分として含有する配合剤。
JPEG
2025114717000024.jpg
44
170
（式中、Ｒ
５
はＣ１～６の直鎖または分岐アルキル基であり、Ｒ
６
は水素またはハロゲンであり、Ｒ
７
は置換基を有してもよいＣ１～６の直鎖または分岐アルキル基であって、前記置換基がヒドロキシまたはフェニルであり、Ｒ
８
は水素またはハロゲンである。）
【請求項８】
前記グルタチオン濃度低下剤がｘＣＴ、Thioredoxin-1（チオレドキシン-１：ＴＲＸ-１）、glutamate-cysteine ligase（ＧＣＬ）（ＥＣ６．３．２．２）（γ－グルタミルシステイン合成酵素とも呼ばれる）、グルタチオン合成酵素（ＥＣ６．３．２．３）のいずれかの活性を阻害する薬剤である、請求項７に記載の配合剤。
【請求項９】
前記薬剤がｘＣＴまたはＧＣＬの阻害剤である、請求項８に記載の配合剤。
【請求項１０】
前記薬剤がスルファサラジンまたはＬ-ブチオニン-スルホキシイミンである、請求項９に記載の配合剤。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍剤及び配合剤に関する。
続きを表示（約 2,100 文字）【背景技術】
【０００２】
がん治療においては、抗がん剤や放射線などの治療に対して抵抗性を持つ細胞が存在することが、再発や転移の原因となり、がんの治療を妨げている。このような治療抵抗性細胞として、近年がん幹細胞の存在が注目されている。がん幹細胞は、各種ストレスに対して耐性が高く、がん幹細胞を標的とした薬剤の開発ががんの根治のためには急務である。しかし、がん幹細胞を標的にした治療の開発のための、がん幹細胞のストレス耐性の分子機構の解析は端緒についたばかりである。
【０００３】
上皮性がん幹細胞のマーカーの一つであるＣＤ４４は、そのストレス耐性に関与する分子として知られている（Cancer Cell. 2011 Mar 8;19(3):387-400）。ＣＤ４４には、スプライスバリアントフォーム（以下、ＣＤ４４ｖ）が存在し、ＣＤ４４ｖが細胞膜上にシスチントランスポーターｘＣＴを安定して発現させる。ｘＣＴは細胞内にシスチンを取り込む機能を有し、それによって取り込まれたシスチンはグルタチオン（ＧＳＨ）の産生に用いられるために、ＣＤ４４ｖを高発現している細胞では、ＧＳＨの量が増加する。ＧＳＨは強力な抗酸化作用を持ち、細胞に生じたストレスを減少させる役割を持つために、ＣＤ４４ｖを高発現するがん幹細胞は、治療に対して抵抗性を有するとされる。
【０００４】
一方、潰瘍性大腸炎や関節リウマチの治療に使用されている薬剤に、スルファサラジン（Sulfasalazine）(別名：サラゾスルファピリジン、サラゾピリン、サリチルアゾスルファピリジン)がある。スルファサラジンは、スルファピリジンと５－アミノサリチル酸（５－ＡＳＡ）の酸性アゾ化合物であり、経口投与すると、腸内で腸内細菌によりスルファピリジンと５－アミノサリチル酸（５－ＡＳＡ）に分解される。前記疾患に対しては、特に５－ＡＳＡが主な有効成分とされている。
【０００５】
近年、分解される前の未変化体のスルファサラジンにｘＣＴ阻害作用があり、抗腫瘍剤として有効であることが明らかになった（Leukemia vol.15, pp.1633-1640, 2001）。つまり、スルファサラジンを癌細胞に添加すると、ｘＣＴによる細胞内へのシスチンの取り込みが抑制され、グルタチオン産生量が低下し、その結果、癌細胞の酸化ストレス耐性が下がり、抗腫瘍剤への感受性が上昇する。
【０００６】
ＣＤ４４ｖを高発現するがん幹細胞に対しても、ｘＣＴ阻害作用を有するスルファサラジンは有効に増殖を抑制することが知られている（特開２０１２－１４４４９８）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、新規な抗腫瘍剤及び配合剤を提供することを課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、スルファサラジンは、未分化な腫瘍細胞がほとんどである腫瘍に対しては単独で抗腫瘍効果を有するが、分化形質を示す腫瘍細胞を含むような分化型腫瘍に対してはＣＤ４４ｖを高発現するがん幹細胞を減少させるものの、腫瘍全体の体積を減少させる効果がないことを見出した。そこで、そのような分化型腫瘍に対し、スルファサラジンが抗腫瘍効果を有しない腫瘍細胞に対して抗腫瘍効果をもつ薬剤を開発することによって分化型腫瘍に対する抗腫瘍剤を得ようと鋭意努力したところ、アルデヒド脱水素酵素阻害剤またはオキシフェドリンをスルファサラジンまたはＬ-ブチオニン-スルホキシイミンと併用すれば、それぞれスルファサラジンまたはＬ-ブチオニン-スルホキシイミン単独では効果の弱い腫瘍細胞に対し顕著な抗腫瘍効果があることを見出し、本発明の完成に至った。
【０００９】
本発明の一実施態様は、有効量のアルデヒド脱水素酵素阻害剤または下記化合物（ＩＩ）もしくはその薬理学的に許容される塩と同時に投与される、グルタチオン濃度低下剤またはグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ阻害剤を有効成分として含有する抗腫瘍剤である。
【００１０】
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44
170
（式中、Ｒ
５
はＣ１～６の直鎖または分岐アルキル基であり、Ｒ
６
は水素またはハロゲンであり、Ｒ
７
は置換基を有してもよいＣ１～６の直鎖または分岐アルキル基であって、前記置換基がヒドロキシまたはフェニルであり、Ｒ
８
は水素またはハロゲンである。）
本発明の他の実施態様は、有効量のグルタチオン濃度低下剤またはグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ阻害剤と同時に投与される、アルデヒド脱水素酵素阻害剤または下記化合物（ＩＩ）もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤である。
（【００１１】以降は省略されています）

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