発明の詳細な説明【発明の詳細な説明】 【０００１】 ＜関連出願への相互参照＞ 本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年６月２３日に出願された米国仮出願第６２／５２４，１１６号の優先権および利益を主張する。 続きを表示（約 3,300 文字）【０００２】 ＜技術分野＞ 本発明は癌マーカーを含むがこれに限定されない、癌診断、研究および治療のための組成物および方法に関する。特に、本発明は、癌治療に対する対象の応答を予測するための組成物および方法に関する。 【０００３】 ＜背景技術＞ 個人用医薬品への注目が増加していることは、癌生物学に関する我々の知識の増加と共に、癌治療におけるバイオマーカーの高い可能性を明らかにしている。異なるバイオマーカーのスペクトルは患者の生存を予測するため、治療効果を評価するため、または疾患の進行をモニターするために、臨床実務に既に組み込まれている（Bailey et al, Discovery medicine,2014,17:101-114）。高コストの標的癌治療薬は、治療から利益を得る可能性が最も高い患者を選択するためのバイオマーカーの開発にとって強力な推進力である。この目的のために、規制当局は、臨床評価中の新しい治療のための予測バイオマーカーの組み込みをますます必要とする（Marton & Weiner,Biomed Res Int. 2013; 2013:891391.）。 【０００４】 乳がんは、米国において女性では２番目に多くみられるがんの形態であり、女性では２番目に多いがん死因である。１９８０年代には乳癌の新規症例数が急増したが、現在ではその数は安定しているように思われる。乳癌による死亡率の低下は、おそらく、より多くの女性がマンモグラフィーを受けているという事実によるものである。早期に発見されると、乳癌の治療が成功する機会が大幅に改善される。 【０００５】 乳癌は手術、放射線療法、化学療法、およびホルモン療法によって治療されるが、初期段階で検出された場合に最もしばしば治癒可能である。マンモグラフィーは、乳癌の早期発見のための最も重要なスクリーニング様式である。乳癌は種々のサブタイプに分類されるが、これらのうちのほんの少数が現在、予後または治療の選択に影響を及ぼすことが知られている。最初に乳がんの疑いを認めた患者の管理としては一般に、診断の確定、病期の評価、治療法の選択を行う。診断は、吸引細胞診、触知できない病変に対する定位または超音波技術を用いたコアニードル生検、または切開または切除生検によって確認することができる。 【０００６】 予後は、患者の年齢、疾患の段階、腫瘍壊死の存在を含む原発腫瘍の病理学的特性、腫瘍組織中のエストロゲン受容体（ＥＲ）およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）レベル、ＨＥＲ２過剰発現状態および増殖能の測定、ならびに閉経状態および全身健康に影響される。過体重患者はより不良な予後を有し得る（Bastarrachea et al, Annals of Internal Medicine,120: 18[1994]）。予後はまた、人種によって、黒人によって、およびより少ない程度で、白色よりも不良な予後を有するヒスパニック系統によって変化し得る（Elledge et al, Journal of National Cancｅr Institute 86: 705[1994]; Edwards et al, Journal of Clinical Oncology 16: 2693[1998］）。 【０００７】 乳癌に対する３つの主要な治療は、手術、放射線、および薬物療法である。全ての患者に適合する治療はなく、しばしば、２つ以上が必要とされる。この選択は患者の年齢および閉経状態、癌の型（例えば、管対小葉）、その病期、腫瘍がホルモン受容性であるか否か、およびその浸潤性のレベルを含む、多くの因子によって決定される。 【０００８】 乳癌治療は、局所的または全身的として定義される。手術および放射線療法は、腫瘍、乳房、リンパ節、または他の特定の領域を直接治療するため、局所療法とみなされる。薬物療法は、その効果が広範囲に及ぶため、全身療法と呼ばれる。薬物療法には、古典的な化学療法薬、ホルモン遮断治療（例えば、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、およびエストロゲン受容体ダウンレギュレーター）、およびモノクローナル抗体治療（例えば、ＨＥＲ２に対する）が含まれる。それらは、別々に、またはほとんどの場合、異なる組み合わせで使用されてもよい。 【０００９】 ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）は乳癌における有効なバイオマーカーであり、ＨＥＲ２遺伝子増幅またはタンパク質過剰発現は新たに診断された乳癌患者の約２０％において見出される（Slamon et al, Science,1989,244,707－712; Hernandez－Blanquistt et al, Breast（Edinburgh, Scotland）,2016,29,170－177）。ＨＥＲ２は、ＨＥＲ２標的化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）（トラスツズマブおよびペルツズマブ）およびチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）（ラパチニブおよびアファチニブ）（Hernandez－Blanquistt, et al., Breast（Edinburgh, Scotland）,2016,29,170－177）での処置のための治療バイオマーカーとして利用される。ＨＥＲ２標的化ｍＡｂおよびＴＫＩの薬理学的効果は薬物－標的相互作用の直接的な結果であり、そして抗体仲介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）（ｍＡｂ）、ＨＥＲ２ダウンレギュレーションおよび成長促進信号の阻害を含む（Rimawi et al, Annual review of medicing,2015,66,111－128; Clynes et al, Nature medicine,2000,6,443－446; Harbeck et al, Breast care,2013,8,49－55）。ＨＥＲ２が受容体仲介エンドサイトーシスを受ける能力はまた、この膜貫通タンパク質を、癌細胞への細胞毒素物質の送達のための候補にする。これは、実際に、２０１３年に転移性乳癌の治療のためのＦＤＡ承認を受けた抗体－薬物結合体（ＡＤＣ）トラスツズマブエムタシン（Ｔ－ＤＭ１）（Lewis Phillips et al, cancer research,2008,68,9280－9290; Verma et al, The New England journal of medicine,2012,367,1783－1791; Barok et al, Breast Cancer research,2011,13,R46）によって例示されている。 【００１０】 Ｔ－ＤＭ１はチオエーテル（Ｎ－マレイミドメチルシクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＭＣＣ））によって高度に細胞毒性のメイタンシン由来薬物ＤＭ－１に連結されたトラスツズマブからなる（Baron et al, Journal of oncology pharmacy practice,2015, 21,132-142）。投与すると、Ｔ－ＤＭ１はＨＥＲ２に結合し、ＨＥＲ２仲介エンドサイト ーシスによって細胞内に取り込まれる。エンド／リソソーム経路内のトラスツズマブ構成要素のタンパク質分解は続いて微小管不安定化および細胞死を誘導するＤＭ１の細胞質ゾル放出のメカニズムとして仮定される（Erickson et al, Cancer research,2006,66,4426-4433; Martinez et al, Critical reviews in oncology/hematology,2016,97,96-106）。従って、Ｔ－ＤＭ１は、そのトラスツズマブ構成要素によって生じる薬理学的効果に加えて、細胞内での作用の細胞毒性メカニズムを誘導する。 （【００１１】以降は省略されています） この特許をJ-PlatPatで参照する
特許ウォッチ
