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公開番号2025090877
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-18
出願番号2022076251
出願日2022-05-02
発明の名称アミノポリエステル及び脂質ナノ粒子
出願人国立大学法人北海道大学
代理人個人,個人,個人
主分類C08G 63/685 20060101AFI20250611BHJP(有機高分子化合物;その製造または化学的加工;それに基づく組成物)
要約【課題】本発明は、遺伝子送達キャリアとなる脂質ナノ粒子及び当該脂質ナノ粒子の構成脂質となるアミノポリエステルを提供する。
【解決手段】下記一般式(P-1)[式中、Z¹はアルキレン基;Z¹のアルキレン基のうちの1個の水素原子は-O-[D¹]n2-Hで置換されていてもよく;D¹は、下記一般式(P)(式中、カルボニル基の炭素原子が、前記Z¹と酸素原子を介して結合;R¹¹～R¹³は、これらのうちの1つが炭素数1～12のアルキル基、残りが水素原子;R¹⁴は、水素原子又はメチル基;Z²は1,4-シクロヘキシレン基;n11～n13は、それぞれ独立して0又は1)で表される2価基;n1は1以上の整数;n2は0以上の整数]で表される構造を有する、アミノポリエステル。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記一般式（Ｐ－１）
TIFF
2025090877000103.tif
28
170
［式中、Ｚ
１
は、炭素数１～６のアルキレン基であり；前記Ｚ
１
のアルキレン基のうち、酸素原子と窒素原子のいずれにも結合していない炭素原子に結合する1個の水素原子は、－Ｏ－［Ｄ
１
］n2－Ｈで置換されていてもよく；Ｄ
１
は、下記一般式（Ｐ）
TIFF
2025090877000104.tif
35
170
（式中、カルボニル基の炭素原子が、前記Ｚ
１
と酸素原子を介して結合しており；Ｒ
１１
～Ｒ
１３
は、これらのうちの１つが炭素数１～１２のアルキル基であり、残りが水素原子であり；Ｒ
１４
は、水素原子又はメチル基であり；Ｚ
２
は１，４－シクロヘキシレン基であり；Ｒ
１１
が炭素数１～１２のアルキル基の場合、ｎ１１は０又は１であり、Ｒ
１１
が水素原子の場合、ｎ１１は０であり；Ｒ
１２
が炭素数１～１２のアルキル基の場合、ｎ１２は０又は１であり、Ｒ
１２
が水素原子の場合、ｎ１２は０であり；Ｒ
１３
が炭素数１～１２のアルキル基の場合、ｎ１３は０又は１であり、Ｒ
１３
が水素原子の場合、ｎ１３は０であり：黒丸は、他の基との結合手であることを表す）
で表される２価基であり；ｎ１は１以上の整数であり；ｎ２は０以上の整数であり：黒丸は、他の基との結合手であることを表す］
で表される構造を有する、アミノポリエステル。
続きを表示（約 3,800 文字）【請求項２】
一分子中に存在するＤ
１
の数が５～２００である、請求項１に記載のアミノポリエステル。
【請求項３】
下記一般式（Ａ－１）又は（Ａ－２）
TIFF
2025090877000105.tif
27
170
［式中、Ｒ
０Ｈ
は、下記一般式（Ｈ－１）又は（Ｈ－２）
TIFF
2025090877000106.tif
24
170
（式中、ａ１は１～６の整数であり；ａ２及びａ３は、１以上であり、かつ両者の和が２～６である整数であり；黒丸は、他の基との結合手であることを表す）
で表される基であり；Ｒ
ａ
は、ジアルキルアミノ基、１－ピロリジル基、又は１－イミダゾリル基で置換されていてもよい、炭素数１～６のアルキル基であり；Ｒ
１
は、下記一般式（Ｈ－３）又は（Ｈ－４）
TIFF
2025090877000107.tif
29
170
（式中、Ｒ
０Ｈ
及びＲ
ａ
は、前記と同じであり；ｃ１は１～６の整数であり；ｃ２は１～６の整数であり；黒丸は、他の基との結合手であることを表す）
で表される基であり；ｐは０以上３以下の整数であり、ｑは０以上３以下の整数であり、ｒは０以上２以下の整数であるが、ｐ＋ｑ＋ｒ＝３であり；Ｒ
２
は、Ｒ
０Ｈ
又はＲ
１
であり；Ｒ
３
は、Ｒ
０Ｈ
、Ｒ
ａ
、又はＲ
１
であり；Ａは２個の窒素原子を有する５～７員環である］
のいずれかで表されるアミノアルコールと、下記一般式（Ｌａ）、（Ｌｇ）、又は（Ｌｅ）
TIFF
2025090877000108.tif
41
170
［式中、Ｒ
１１
～Ｒ
１３
は、それぞれ独立して炭素数１～１２のアルキル基であり；Ｚ
２
は１，４－シクロヘキシレン基であり；Ｒ
１１
が炭素数１～１２のアルキル基の場合、ｎ１１は０又は１であり、Ｒ
１１
が水素原子の場合、ｎ１１は０であり；Ｒ
１２
が炭素数１～１２のアルキル基の場合、ｎ１２は０又は１であり、Ｒ
１２
が水素原子の場合、ｎ１２は０であり；Ｒ
１３
が炭素数１～１２のアルキル基の場合、ｎ１３は０又は１であり、Ｒ
１３
が水素原子の場合、ｎ１３は０である］
で表されるカプロラクトン誘導体とを開環重合させて得られる、請求項１に記載のアミノポリエステル。
【請求項４】
前記アミノアルコールが、下記一般式（Ａ－１－１）～（Ａ－１－９）及び（Ａ－２－１）～（Ａ－２－４）
TIFF
2025090877000109.tif
129
170
［式中、Ｒ
０Ｈ
、Ｒ
ａ
、及びＲ
１
は、前記一般式（Ａ－１）中と同じである］
のいずれかで表されるアミノアルコールである、請求項３に記載のアミノポリエステル。
【請求項５】
前記アミノアルコールが、下記式（ＡＡ０１）～（ＡＡ１７）
TIFF
2025090877000110.tif
169
170
TIFF
2025090877000111.tif
69
170
のいずれかで表されるアミノアルコールである、請求項３に記載のアミノポリエステル。
【請求項６】
前記カプロラクトン誘導体が、下記式（Ｅ１）、（Ｅ３）、（Ｅ４）、（Ｅ６）、（Ｅ４ｓｅｃ）、（Ｇ４）、（Ｇ８）、（Ａ４）、又は（Ｂ１Ｅ３）
TIFF
2025090877000112.tif
98
170
のいずれかで表されるカプロラクトン誘導体である、請求項３に記載のアミノポリエステル。
【請求項７】
前記アミノアルコールが、下記式（ＡＡ０１）～（ＡＡ１７）
TIFF
2025090877000113.tif
168
170
TIFF
2025090877000114.tif
73
170
のいずれかで表されるアミノアルコールであり、前記カプロラクトン誘導体が、下記式（Ｅ１）、（Ｅ３）、（Ｅ４）、（Ｅ６）、（Ｅ４ｓｅｃ）、（Ｇ４）、（Ｇ８）、（Ａ４）、又は（Ｂ１Ｅ３）
TIFF
2025090877000115.tif
103
170
のいずれかで表されるカプロラクトン誘導体である、請求項３に記載のアミノポリエステル。
【請求項８】
下記一般式（Ｐ－１－１）～（Ｐ－１－９）及び（Ｐ－２－１）～（Ｐ－２－４）
TIFF
2025090877000116.tif
129
170
［式中、Ｒ
ＯＰ
は、前記Ｒ
ＯＨ
、又は、前記Ｒ
ＯＨ
中の少なくとも１個のヒドロキシ基が－Ｏ－［Ｄ
１
］n1－Ｈで置換された基であり；Ｒ
１Ｐ
は、前記Ｒ
１
、又は、前記Ｒ
１
中の少なくとも１個のヒドロキシ基が－Ｏ－［Ｄ
１
］n1－Ｈで置換された基であり；Ｄ
１
及びｎ１は、前記一般式（Ｐ－１）中と同じであり；Ｒ
ａ
は、前記一般式（Ａ－１）中と同じであり；一分子中、少なくとも５個のＤ
１
を有している］
のいずれかで表される、請求項３に記載のアミノポリエステル。
【請求項９】
下記一般式（Ａ－１）又は（Ａ－２）
TIFF
2025090877000117.tif
27
170
［式中、Ｒ
０Ｈ
は、下記一般式（Ｈ－１）又は（Ｈ－２）
TIFF
2025090877000118.tif
24
170
（式中、ａ１は１～６の整数であり；ａ２及びａ３は、１以上であり、かつ両者の和が２～６である整数であり；黒丸は、他の基との結合手であることを表す）
で表される基であり；Ｒ
ａ
は、ジアルキルアミノ基、１－ピロリジル基、又は１－イミダゾリル基で置換されていてもよい、炭素数１～６のアルキル基であり；Ｒ
１
は、下記一般式（Ｈ－３）又は（Ｈ－４）
TIFF
2025090877000119.tif
29
170
（式中、Ｒ
０Ｈ
及びＲ
ａ
は、前記と同じであり；ｃ１は１～６の整数であり；ｃ２は１～６の整数であり；黒丸は、他の基との結合手であることを表す）
で表される基であり；ｐは０以上３以下の整数であり、ｑは０以上３以下の整数であり、ｒは０以上２以下の整数であるが、ｐ＋ｑ＋ｒ＝３であり；Ｒ
２
は、Ｒ
０Ｈ
又はＲ
１
であり；Ｒ
３
は、Ｒ
０Ｈ
、Ｒ
ａ
、又はＲ
１
であり；Ａは２個の窒素原子を有する５～７員環である］
のいずれかで表されるアミノアルコールと、下記一般式（Ｌａ）、（Ｌｇ）、又は（Ｌｅ）
TIFF
2025090877000120.tif
41
170
［式中、Ｒ
１１
～Ｒ
１３
は、それぞれ独立して炭素数１～１２のアルキル基であり；Ｚ
２
は１，４－シクロヘキシレン基であり；Ｒ
１１
が炭素数１～１２のアルキル基の場合、ｎ１１は０又は１であり、Ｒ
１１
が水素原子の場合、ｎ１１は０であり；Ｒ
１２
が炭素数１～１２のアルキル基の場合、ｎ１２は０又は１であり、Ｒ
１２
が水素原子の場合、ｎ１２は０であり；Ｒ
１３
が炭素数１～１２のアルキル基の場合、ｎ１３は０又は１であり、Ｒ
１３
が水素原子の場合、ｎ１３は０である］
で表されるカプロラクトン誘導体とを開環重合させて、アミノポリエステルを製造する、アミノポリエステルの製造方法。
【請求項１０】
請求項１～請求項８のいずれか一項に記載のアミノポリエステルを含有する、脂質ナノ粒子。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は遺伝子送達キャリアとして有用な脂質ナノ粒子に関する。
続きを表示（約 1,300 文字）【背景技術】
【０００２】
近年、脂溶性薬物や、ｓｉＲＮＡ（short interfering RNA）又はｍＲＮＡ等の核酸を封入し、標的細胞へ送達するためのキャリアとして、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）が利用されている。例えば、ｓｉＲＮＡなどの核酸を効率的に標的細胞内へ送達するためのキャリアとなる脂質ナノ粒子として、ｐＨ感受性カチオン性脂質を構成脂質として含む脂質ナノ粒子が報告されている（特許文献１）。また、脂質ナノ粒子表面に標的リガンドを修飾することにより、受容体を介して標的細胞内に取り込ませることができる脂質ナノ粒子も開発されている。
【０００３】
肝臓は、その血管構造や生理学的性質から、全身投与したキャリアのアクセスが容易である。このため、肝臓を標的とした遺伝子送達キャリアの報告は多い。一方、肝臓以外の臓器において特異的に遺伝子発現を達成するキャリアは、依然として少ない。これまでに、脂質ナノ粒子表面に標的リガンドを修飾することにより、受容体を介して標的細胞内に取り込ませることができる脂質ナノ粒子が開発されている。
【０００４】
最近、アミノポリエステル(ＡＰＥ)を構成成分とするナノ粒子が、肝臓、肺、脾臓等の様々な臓器に送達されることが、報告された（特許文献２、非特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
国際公開第２０１８／２３０７１０号
米国特許出願第２０１９／０１９４３９０号明細書
【非特許文献】
【０００６】
Kowalski et al., Advanced Materials, 2018, vol.30, 1801151.
Hu et al., Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry, 2019, vol.57, p.752-757.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
標的リガンドを修飾させた脂質ナノ粒子であっても、肝臓へ移行することが多い。このため、肝臓への移行を抑制しつつ、標的組織へ選択的に送達するキャリアの開発が、全身投与型遺伝子治療実現のために重要である。
【０００８】
本発明は、標的リガンド等を用いることなく、脾臓や肺へ選択的に送達可能な遺伝子送達キャリアとなる脂質ナノ粒子及び当該脂質ナノ粒子の構成脂質となるアミノポリエステルを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、ε－デカラクトンの開環重合により合成されるアミノポリエステルを含む脂質ナノ粒子が、脾臓組織や肺組織へ特異的に高発現する遺伝子送達キャリアとして有用であることを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下のアミノポリエステル等を提供するものである。
［１］下記一般式（Ｐ－１）
（【００１１】以降は省略されています）

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