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公開番号2025123741
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-25
出願番号2024019384
出願日2024-02-13
発明の名称肺又は呼気中の細胞外微粒子を用いる疾患診断又は予後予測を補助するための方法、モデル、及びプログラム
出願人国立大学法人東海国立大学機構,国立大学法人東京大学
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類G01N 33/53 20060101AFI20250818BHJP(測定;試験)
要約【課題】肺又は呼気から採取された試料を用いて疾患の診断又は予後予測に利用可能な情報を取得するための、新規の方法、モデル、及びプログラム等を提供する。
【解決手段】疾患の診断又は予後予測を補助するための方法であって、被験者の集団に含まれる各被験者から、(A)前記被験者の肺又は呼気から採取された細胞外微粒子の集団に関する細胞外微粒子情報であって、細胞外微粒子の前記集団の各細胞外微粒子について、照射された光の散乱光に関する散乱光情報と、照射された光に起因して前記細胞外微粒子の構成成分又は前記構成成分に結合した標識物質から生じる、ピーク波長が互いに異なる複数の発光に関する発光情報と、を含む、細胞外微粒子情報;及び(B)前記被験者における疾患の状態に関する疾患情報;を取得することと、前記細胞外微粒子情報及び前記疾患情報を含むデータセットに基づいて、機械学習により、肺又は呼気から採取される細胞外微粒子に関連した前記疾患の診断又は予後予測を補助するための情報を取得することと、を含む、方法。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
疾患の診断又は予後予測を補助するための方法であって、
被験者の集団に含まれる各被験者から、
（Ａ）前記被験者の肺又は呼気から採取された細胞外微粒子の集団に関する細胞外微粒子情報であって、細胞外微粒子の前記集団の各細胞外微粒子について、照射された光の散乱光に関する散乱光情報と、照射された光に起因して前記細胞外微粒子の構成成分又は前記構成成分に結合した標識物質から生じる、ピーク波長が互いに異なる複数の発光に関する発光情報と、を含む、細胞外微粒子情報；及び
（Ｂ）前記被験者における疾患の状態に関する疾患情報；
を取得することと、
前記細胞外微粒子情報及び前記疾患情報を含むデータセットに基づいて、機械学習により、肺又は呼気から採取される細胞外微粒子に関連した前記疾患の診断又は予後予測を補助するための情報を取得することと、
を含む、方法。
続きを表示（約 930 文字）【請求項２】
前記被験者の集団が、前記疾患に罹患した被験者からなる第１の集団と、前記疾患に罹患していない被験者からなる第２の集団とを含み、
前記疾患情報が、前記被験者が前記疾患に罹患しているかどうかの情報を含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記機械学習により、前記第１の集団に特徴的な前記細胞外微粒子の特徴を取得する、
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記機械学習により、前記疾患のマーカーを同定する、
請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記機械学習により、前記疾患の診断モデルを作成する、
請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記被験者の集団が、疾患に罹患した被験者からなる集団を含み、
前記疾患情報が、前記被験者の予後状態を含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記機械学習により、患者の予後予測モデルを作成する、
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項５又は７に記載の方法により作成された、
前記疾患を診断するため、又は患者の予後予測をするためのモデル。
【請求項９】
前記疾患が、肺疾患である、
請求項８に記載のモデル。
【請求項１０】
非扁平上皮肺癌の診断又は予後予測モデルであって、
被験者の肺又は呼気から採取された細胞外微粒子の集団に関する細胞外微粒子情報であって、細胞外微粒子の前記集団の各細胞外微粒子について、照射された光の散乱光に関する散乱光情報と、照射された光に起因して前記細胞外微粒子の構成成分又は前記構成成分に結合した標識物質から生じる、ピーク波長が互いに異なる複数の発光に関する発光情報と、を含む、細胞外微粒子情報を受け付け、
細胞外微粒子の前記集団における、ＥｐＣＡＭ陽性細胞外微粒子、及びポドプラニン陽性細胞外微粒子の少なくとも１種の濃度に基づいて、非扁平上皮肺癌の診断又は予後予測を行う、
モデル。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、肺又は呼気中の細胞外微粒子を用いる疾患診断又は予後予測を補助するための方法、モデル、及びプログラム等に関する。
続きを表示（約 2,400 文字）【背景技術】
【０００２】
生体内には核酸などの生理活性分子を含んだ数十ナノメートルから数マイクロメートルの細胞外微粒子が存在し、様々な疾患への関与が注目されている。例えば、インフルエンザウイルス感染時には、ウイルス粒子以外にも宿主細胞由来の小胞やNeutrophil extracellular trapsなどの核酸が細胞外へ放出され、病態形成に関与する。したがって、これらの細胞外微粒子の定量は、疾患の病態、並びにワクチン及び治療薬の効果を評価するための新たな指標となりうる。しかしながら、タンパク質レベル及び一細胞レベルの解析法は確立されている一方、細胞外微粒子を一粒子レベルで分析する有用な手法は限定的である。
【０００３】
近年、細胞外小胞をはじめとしたナノ粒子を一粒子解析すべく、フローサイトメトリーが注目されている。フローサイトメトリーは細胞解析のために開発されたツールであることから、細胞の１／１００のサイズのナノ粒子をフローサイトメトリー解析することは、これまで技術的に困難である。フローサイトメーターの検出感度が改善されるにしたがって、散乱光に基づくサイズ計測、及び蛍光標識抗体又は低分子蛍光試薬による１～２カラー解析が報告されている（非特許文献１～４）。
【０００４】
ところで、肺癌は癌関連死の主要な原因である。低線量コンピュータ断層撮影（ＬＤＣＴ）は、高リスク群の定期的なスクリーニングツールとして推奨されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
Brittain, G.C.IV. et al. A Novel Semiconductor-Based Flow Cytometer with Enhanced Light-Scatter Sensitivity for the Analysis of Biological Nanoparticles. Sci. Rep. 9, 16039 (2019).
Danielson, K.M. et al. Diurnal Variations of Circulating Extracellular Vesicles Measured by Nano Flow Cytometry. PLoS One 11, e0144678 (2016).
van der Vlist, E.J. et al. Fluorescent labeling of nano-sized vesicles released by cells and subsequent quantitative and qualitative analysis by high-resolution flow cytometry. Nat. Protoc. 7, 1311-1326 (2012).
Morales-Kastresana, A. et al. Labeling Extracellular Vesicles for Nanoscale Flow Cytometry. Sci. Rep. 7, 1878 (2017).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これまでに報告されている解析技術では微粒子の情報の一部、例えば特定のマーカータンパク質又は構成分子の情報しか得ることができない。
【０００７】
また、ＬＤＣＴは、その侵襲性と高い偽陽性率により、低リスク群のスクリーニングへの採用は限定的である。したがって、ＬＤＣＴスクリーニングを補完する非侵襲的な肺癌検出方法が必要である。特に、肺癌の組織型は治療戦略を決定する上で重要な情報であるが、現在は生検以外で得るのが難しいという課題がある。
【０００８】
したがって、本発明の目的は、肺又は呼気から採取された試料を用いて疾患の診断又は予後予測に利用可能な情報を取得するための、新規の方法、モデル、及びプログラム等を提供することである。また、本発明の別の目的は、非侵襲的な肺疾患の診断又は予後予測に利用可能な情報を取得するための、新規の方法、モデル、及びプログラム等を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様に係る、疾患の診断又は予後予測を補助するための方法は、被験者の集団に含まれる各被験者から、（Ａ）被験者の肺又は呼気から採取された細胞外微粒子の集団に関する細胞外微粒子情報であって、細胞外微粒子の集団の各細胞外微粒子について、照射された光の散乱光に関する散乱光情報と、照射された光に起因して細胞外微粒子の構成成分又は構成成分に結合した標識物質から生じる、ピーク波長が互いに異なる複数の発光に関する発光情報と、を含む、細胞外微粒子情報；及び（Ｂ）被験者における疾患の状態に関する疾患情報を取得することと、細胞外微粒子情報及び疾患情報を含むデータセットに基づいて、機械学習により、肺又は呼気から採取される細胞外微粒子に関連した疾患の診断又は予後予測を補助するための情報を取得することと、を含む。
【００１０】
この方法は、被験者の肺又は呼気から採取された細胞外微粒子の集団に関する細胞外微粒子情報と、被験者における疾患の状態に関する疾患情報とを用いた機械学習により、肺又は呼気から採取された細胞外微粒子のサイズ及び構成成分等の複数の特徴と疾患の状態に関する情報を関連付けることで、肺又は呼気から採取される細胞外微粒子に関連した疾患の診断又は予後予測を補助するための情報を取得することができる。
（【００１１】以降は省略されています）

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