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公開番号2025072429
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-09
出願番号2025013469,2021515308
出願日2025-01-30,2019-05-25
発明の名称骨髄増殖性腫瘍を治療する方法
出願人カルトスセラピューティクス,インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/451 20060101AFI20250430BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】骨髄増殖性腫瘍を治療する方法に関する。
【解決手段】真性多血症(PV)、本態性血小板血症(ET)、および骨髄線維症を含む、骨髄増殖性腫瘍(MPN)を治療するための治療方法および薬学的組成物が記載される。特定の実施形態では、本発明は、式(I)または式(II)の化合物と、JAK阻害剤、IDH阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PD-L2阻害剤、インターフェロン、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組合せからなる群から選択される治療薬剤との組合せを使用して、MPNを治療する治療方法を含む。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療する方法であって、それを必要とするヒトに、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を治療薬剤と組み合わせて投与することを含み、前記ＭＤＭ２阻害剤が、式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩ）の化合物
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またはその薬学的に許容される塩であり、前記治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組合せからなる群から選択される、方法。
続きを表示（約 490 文字）【請求項２】
前記ＭＰＮが真性多血症（ＰＶ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＭＰＮが血小板血症である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
血小板血症が本態性血小板血症（ＥＴ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＭＰＮが骨髄線維症である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
骨髄線維症が、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、および本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＭＰＮが慢性骨髄性白血病である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＭＰＮが全身性肥満細胞症（ＳＭ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＭＰＮが慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＭＰＮが骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項１に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
マウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤と、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される治療薬剤とを用いる、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療する方法。
続きを表示（約 3,200 文字）【背景技術】
【０００２】
ｐ５３は、細胞周期停止、アポトーシス、老化、およびＤＮＡ修復に関与する多数の遺伝子の転写を活性化させることにより細胞ストレスに応答する腫瘍抑制因子および転写因子である。ｐ５３活性化の原因をめったに有しない正常細胞とは異なり、腫瘍細胞は、低酸素およびアポトーシス促進性がん遺伝子活性化を含む様々な傷害からの一定の細胞ストレス下にある。そのため、腫瘍におけるｐ５３経路の不活性化について強い選択的な利点があり、ｐ５３機能の除去は腫瘍生存の必要条件である可能性が提唱されている。この概念を支持するものとして、３つのグループの研究者らは、マウスモデルを使用して、ｐ５３機能の非存在は確立された腫瘍の維持のための連続的な必要条件であることを実証している。研究者らが不活性化されたｐ５３を用いて腫瘍に対するｐ５３機能を回復させた場合、腫瘍は退縮した。
【０００３】
ｐ５３は、固形腫瘍の５０％および液性腫瘍の１０％において突然変異および／または喪失により不活性化される。ｐ５３経路の他の鍵となるメンバーもまた、がんにおいて遺伝子的またはエピジェネティックに変化する。がんタンパク質ＭＤＭ２はｐ５３機能を阻害し、１０％もの高さであると報告される発生率において遺伝子増幅により活性化される。そしてＭＤＭ２は、別の腫瘍抑制因子、ｐ１４ＡＲＦにより阻害される。ｐ５３の下流の変化は、ｐ５３ＷＴ腫瘍（ｐ５３野生型）においてｐ５３経路の少なくとも部分的な不活性化に関与する可能性が示唆されている。この概念を支持するものとして、一部のｐ５３ＷＴ腫瘍は、細胞周期停止を起こす能力はインタクトなままであるが、アポトーシス能力の低減を呈するようである。１つのがん治療戦略は、ＭＤＭ２に結合してｐ５３とのその相互作用を中和する小分子の使用を伴う。ＭＤＭ２は、１）Ｅ３ユビキチンリガーゼとして作用してｐ５３分解を促進すること、２）ｐ５３転写活性化ドメインに結合してそれを遮断すること、および３）核から細胞質にｐ５３を輸送すること、といった３つの機序により、ｐ５３活性を阻害する。これらの機序の３つ全ては、ＭＤＭ２－ｐ５３相互作用を中和することにより遮断される。特に、この治療戦略はｐ５３ＷＴである腫瘍に応用できる可能性があり、小分子ＭＤＭ２阻害剤を用いた研究は、インビトロおよびインビボの両方で腫瘍成長の有望な低減をもたらしている。さらに、ｐ５３不活性化腫瘍を有する患者において、ＭＤＭ２阻害による正常組織における野生型ｐ５３の安定化は、有糸分裂毒からの正常組織の選択的な保護を可能とする可能性がある。本明細書において使用される場合、ＭＤＭ２はヒトＭＤＭ２タンパク質を意味し、ｐ５３はヒトｐ５３タンパク質を意味する。なお、ヒトＭＤＭ２はＨＤＭ２またはｈＭＤＭ２とも称されることがある。いくつかのＭＤＭ２阻害剤は、様々ながんの治療のためにヒト臨床試験が為されている。
【０００４】
真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、および原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）が挙げられるがそれに限定されない骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）は、最終分化した骨髄細胞のクローン増殖により特徴付けられるクローン性造血幹細胞（ＨＳＣ）障害である。ＥＴ、ＰＶおよびＰＭＦ患者のそれぞれ約１％、４％、および２０％が診断時から１０年の期間でＭＰＮ－ＢＰと称される急性転化期（ＢＰ）に進行する。ＣｅｒｖａｎｔｅｓＦ，ｅｔａｌ．、ＡｃｔａＨａｅｍａｔｏｌ．１９９１；８５（３）：１２４－１２７。
ＭＰＮ－ＢＰおよびデノボの急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は別個の突然変異パターンおよび臨床経過をそれぞれ有する。ＲａｍｐａｌＲ，ｅｔａｌ．、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ．２０１４；１１１（５０）：Ｅ５４０１－１０。ＭＰＮ－ＢＰを有する患者は、現在利用可能な療法を用いて６か月未満のメジアン生存を有する特に暗澹たる予後を有する。
【０００５】
本発明は、ＭＤＭ２阻害剤と治療薬剤とを用い、ヒト対象において骨髄増殖性腫瘍を治療する方法であって、治療薬剤が、ヤーヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤、プログラム死－１（ＰＤ－１）阻害剤、プログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤、プログラム死－リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）阻害剤、インターフェロン、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法に関する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療する方法であって、それを必要とするヒトに、治療有効量のＭＤＭ２阻害剤を治療薬剤と組み合わせて投与することを含み、治療薬剤が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、インターフェロン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法に関する。
【０００７】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物
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またはその薬学的に許容される塩である。
【０００８】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、トリプトライド、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＪ－１７２５５０、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＩ－７７３、ＭＸ６９、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＲＯ８９９４、ヌトリン－３、ヌトリン－３ａ、ヌトリン－３ｂ、セルデマタン（Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ）、ＮＳＣ５９９８４、ＣＨＥＭＢＬ２３８６３５０、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＲＯ６８３９９２１、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１６０１、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０００９】
一実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、ＲＧ７３８８、ＨＤＭ２０１、ＲＧ７１１２、ＣＧＭ０９７Ａ、ＣＧＭ０９７０Ｂ、ＳＡＲ４０５８３８、ＭＫ－８２４２、ＤＳ－３０３２Ｂ、ＲＯ６８３９９２１、ＡＰＧ－１１５、ＭＩ－１
６０１、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００１０】
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＡＣ－４１０、ＡＴ９２８３、ＡＺ９６０、ＡＺＤ－１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ－９１１５４３、ＣＥＰ－３３７７９、セルドゥラチニブ、ＣＨＺ８６８、ＣＹＴ３８７、デセルノチニブ、ＥＮＭＤ－２０７６、フィルゴチニブ、ガネテスピブ、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＩＮＣＢ－０４７９８６、イタシチニブ、ＪＡＫ３－ＩＮ－１、ＪＡＮＥＸ－１、ＬＦＭ－Ａ１３、ＬＹ２７８４５４４、ＮＳ－０１８、ＮＳＣ４２８３４、ＮＶＰ－ＢＳＫ８０５、オクラシチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、ピリドン６、Ｒ３４８、ＲＧＢ－２８６６３８、ルキソリチニブ、ルキソリチニブ－Ｓ、ＳＡＲ－２０３４７、ＳＢ１３１７、ソルシチニブ、ＴＧ１０１２０９、ＴＧ１０１３４８、トファシチニブ（３Ｒ，４Ｓ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｒ）、トファシチニブ（３Ｓ，４Ｓ）、トファシチニブ、ＴＹＫ２－ＩＮ－２、ウパダシチニブ、ＷＨＩ－Ｐ１５４、ＷＨＩ－Ｐ９７、ＷＰ１０６６、ＸＬ０１９、ＺＭ３９９２３、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
（【００１１】以降は省略されています）

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