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公開番号2025072429
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-09
出願番号2025013469,2021515308
出願日2025-01-30,2019-05-25
発明の名称骨髄増殖性腫瘍を治療する方法
出願人カルトス セラピューティクス,インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/451 20060101AFI20250430BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】骨髄増殖性腫瘍を治療する方法に関する。
【解決手段】真性多血症(PV)、本態性血小板血症(ET)、および骨髄線維症を含む、骨髄増殖性腫瘍(MPN)を治療するための治療方法および薬学的組成物が記載される。特定の実施形態では、本発明は、式(I)または式(II)の化合物と、JAK阻害剤、IDH阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PD-L2阻害剤、インターフェロン、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組合せからなる群から選択される治療薬剤との組合せを使用して、MPNを治療する治療方法を含む。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項1】
骨髄増殖性腫瘍(MPN)を治療する方法であって、それを必要とするヒトに、治療有効量のMDM2阻害剤を治療薬剤と組み合わせて投与することを含み、前記MDM2阻害剤が、式(I)の化合物もしくは式(II)の化合物
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またはその薬学的に許容される塩であり、前記治療薬剤が、JAK阻害剤、IDH阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PD-L2阻害剤、インターフェロン、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組合せからなる群から選択される、方法。
続きを表示(約 490 文字)【請求項2】
前記MPNが真性多血症(PV)である、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記MPNが血小板血症である、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
血小板血症が本態性血小板血症(ET)である、請求項3に記載の方法。
【請求項5】
前記MPNが骨髄線維症である、請求項1に記載の方法。
【請求項6】
骨髄線維症が、原発性骨髄線維症(PMF)、真性多血症後骨髄線維症(PV後MF)、および本態性血小板血症後骨髄線維症(ET後MF)から選択される、請求項5に記載の方法。
【請求項7】
前記MPNが慢性骨髄性白血病である、請求項1に記載の方法。
【請求項8】
前記MPNが全身性肥満細胞症(SM)である、請求項1に記載の方法。
【請求項9】
前記MPNが慢性好中球性白血病(CNL)である、請求項1に記載の方法。
【請求項10】
前記MPNが骨髄異形成症候群(MDS)である、請求項1に記載の方法。
(【請求項11】以降は省略されています)

発明の詳細な説明【技術分野】
【0001】
マウス二重微小染色体2ホモログ(MDM2)阻害剤と、JAK阻害剤、IDH阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PD-L2阻害剤、インターフェロン、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される治療薬剤とを用いる、骨髄増殖性腫瘍(MPN)を治療する方法。
続きを表示(約 3,200 文字)【背景技術】
【0002】
p53は、細胞周期停止、アポトーシス、老化、およびDNA修復に関与する多数の遺伝子の転写を活性化させることにより細胞ストレスに応答する腫瘍抑制因子および転写因子である。p53活性化の原因をめったに有しない正常細胞とは異なり、腫瘍細胞は、低酸素およびアポトーシス促進性がん遺伝子活性化を含む様々な傷害からの一定の細胞ストレス下にある。そのため、腫瘍におけるp53経路の不活性化について強い選択的な利点があり、p53機能の除去は腫瘍生存の必要条件である可能性が提唱されている。この概念を支持するものとして、3つのグループの研究者らは、マウスモデルを使用して、p53機能の非存在は確立された腫瘍の維持のための連続的な必要条件であることを実証している。研究者らが不活性化されたp53を用いて腫瘍に対するp53機能を回復させた場合、腫瘍は退縮した。
【0003】
p53は、固形腫瘍の50%および液性腫瘍の10%において突然変異および/または喪失により不活性化される。p53経路の他の鍵となるメンバーもまた、がんにおいて遺伝子的またはエピジェネティックに変化する。がんタンパク質MDM2はp53機能を阻害し、10%もの高さであると報告される発生率において遺伝子増幅により活性化される。そしてMDM2は、別の腫瘍抑制因子、p14ARFにより阻害される。p53の下流の変化は、p53 WT腫瘍(p53野生型)においてp53経路の少なくとも部分的な不活性化に関与する可能性が示唆されている。この概念を支持するものとして、一部のp53WT腫瘍は、細胞周期停止を起こす能力はインタクトなままであるが、アポトーシス能力の低減を呈するようである。1つのがん治療戦略は、MDM2に結合してp53とのその相互作用を中和する小分子の使用を伴う。MDM2は、1)E3ユビキチンリガーゼとして作用してp53分解を促進すること、2)p53転写活性化ドメインに結合してそれを遮断すること、および3)核から細胞質にp53を輸送すること、といった3つの機序により、p53活性を阻害する。これらの機序の3つ全ては、MDM2-p53相互作用を中和することにより遮断される。特に、この治療戦略はp53 WTである腫瘍に応用できる可能性があり、小分子MDM2阻害剤を用いた研究は、インビトロおよびインビボの両方で腫瘍成長の有望な低減をもたらしている。さらに、p53不活性化腫瘍を有する患者において、MDM2阻害による正常組織における野生型p53の安定化は、有糸分裂毒からの正常組織の選択的な保護を可能とする可能性がある。本明細書において使用される場合、MDM2はヒトMDM2タンパク質を意味し、p53はヒトp53タンパク質を意味する。なお、ヒトMDM2はHDM2またはhMDM2とも称されることがある。いくつかのMDM2阻害剤は、様々ながんの治療のためにヒト臨床試験が為されている。
【0004】
真性多血症(PV)、本態性血小板血症(ET)、および原発性骨髄線維症(PMF)が挙げられるがそれに限定されない骨髄増殖性腫瘍(MPN)は、最終分化した骨髄細胞のクローン増殖により特徴付けられるクローン性造血幹細胞(HSC)障害である。ET、PVおよびPMF患者のそれぞれ約1%、4%、および20%が診断時から10年の期間でMPN-BPと称される急性転化期(BP)に進行する。Cervantes F,et al.、Acta Haematol.1991;85(3):124-127。
MPN-BPおよびデノボの急性骨髄性白血病(AML)は別個の突然変異パターンおよび臨床経過をそれぞれ有する。Rampal R,et al.、Proc Natl Acad Sci USA.2014;111(50):E5401-10。MPN-BPを有する患者は、現在利用可能な療法を用いて6か月未満のメジアン生存を有する特に暗澹たる予後を有する。
【0005】
本発明は、MDM2阻害剤と治療薬剤とを用い、ヒト対象において骨髄増殖性腫瘍を治療する方法であって、治療薬剤が、ヤーヌスキナーゼ(JAK)阻害剤、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH)阻害剤、プログラム死-1(PD-1)阻害剤、プログラム死-リガンド1(PD-L1)阻害剤、プログラム死-リガンド2(PD-L2)阻害剤、インターフェロン、ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、プロテインキナーゼB(AKT)阻害剤、mTOR阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法に関する。
【発明の概要】
【0006】
本発明は、骨髄増殖性腫瘍(MPN)を治療する方法であって、それを必要とするヒトに、治療有効量のMDM2阻害剤を治療薬剤と組み合わせて投与することを含み、治療薬剤が、JAK阻害剤、IDH阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PD-L2阻害剤、インターフェロン、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、mTOR阻害剤、ヌクレオシドアナログ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法に関する。
【0007】
一実施形態では、MDM2阻害剤は、式(I)の化合物または式(II)の化合物
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またはその薬学的に許容される塩である。
【0008】
一実施形態では、MDM2阻害剤は、式(I)、式(II)の化合物、RG7388、トリプトライド、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SJ-172550、SAR405838、MI-773、MX69、YH239-EE、RO8994、ヌトリン-3、ヌトリン-3a、ヌトリン-3b、セルデマタン(Serdemetan)、NSC59984、CHEMBL2386350、MK-8242、DS-3032、DS-3032B、RO6839921、APG-115、MI-1601、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0009】
一実施形態では、MDM2阻害剤は、式(I)、式(II)の化合物、RG7388、HDM201、RG7112、CGM097A、CGM0970B、SAR405838、MK-8242、DS-3032B、RO6839921、APG-115、MI-1
601、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【0010】
一実施形態では、JAK阻害剤は、AC-410、AT9283、AZ960、AZD-1480、バリシチニブ、BMS-911543、CEP-33779、セルドゥラチニブ、CHZ868、CYT387、デセルノチニブ、ENMD-2076、フィルゴチニブ、ガネテスピブ、INCB039110、INCB-047986、イタシチニブ、JAK3-IN-1、JANEX-1、LFM-A13、LY2784544、NS-018、NSC42834、NVP-BSK805、オクラシチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、ピリドン6、R348、RGB-286638、ルキソリチニブ、ルキソリチニブ-S、SAR-20347、SB1317、ソルシチニブ、TG101209、TG101348、トファシチニブ(3R,4S)、トファシチニブ(3S,4R)、トファシチニブ(3S,4S)、トファシチニブ、TYK2-IN-2、ウパダシチニブ、WHI-P154、WHI-P97、WP1066、XL019、ZM39923、およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
(【0011】以降は省略されています)

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