特許ウォッチ

公開番号2025041712
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-26
出願番号2024220762,2022117123
出願日2024-12-17,2019-06-20
発明の名称PCSK9アンタゴニスト化合物
出願人メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 7/50 20060101AFI20250318BHJP(有機化学)
要約【課題】PCSK9のアンタゴニストを提供する。
【解決手段】特定構造を有する化合物またはその塩が提供される。この化合物はPCSK9に拮抗するための性質を持つ。また、式Iの化合物またはそれらの塩を含む医薬製剤、ならびにPCSK9活性に関係した心血管疾患および症状、例としてアテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、冠動脈性心疾患、メタボリックシンドローム、急性冠症候群、または関係する心血管疾患および新代謝性症状を処置する方法も記載される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式Ｉ：
TIFF
2025041712000179.tif
79
140
の化合物であって、式中、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ
１
は：
（ａ）－Ｈ；もしくは
（ｂ）－（ＣＨ
２
）
ｚ
－Ｒ
１４Ａ
から選択され、式中：ｚは、１－６であり、Ｒ
１４Ａ
は
：
（ｉ）－Ｈ；
（ｉｉ）－ＮＨ
２
；
（ｉｉｉ）－Ｎ
＋
Ｈ
３
；
（ｉｖ）－Ｎ
＋
（Ｈ
３
Ｃ）
３
；
（ｖ）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－［（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－］
２
－（ＣＨ
２
）
２
Ｒ
１４Ｂ
（式中、
Ｒ
１４Ｂ
は：－ＮＨ
２
；－Ｎ
＋
Ｈ
３
；－Ｎ（ＣＨ
３
）
２
；もしくは－Ｎ
＋
（ＣＨ
３
）
３
で
ある）；
（ｖｉ）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－［（ＣＨ
２
）
ｙ１２
－Ｏ－］
２
－（ＣＨ
２
）
ｙ１３
Ｒ
１４
Ｂ
（式中：ｙ１２およびｙ１３は、両方とも同時に２ではなく、独立して２から４であり
；そしてＲ
１４Ｂ
は：－ＮＨ
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
式中、ＸがＦである、請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれら
のいずれかの塩。
【請求項３】
Ｄが、式：
TIFF
2025041712000200.tif
41
155
の部分であり、式中、Ｅは、－ＣＨ
２
－または－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－である、請求項２の
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｄが、式：
TIFF
2025041712000201.tif
32
145
の部分であり、式中、Ｅは、－ＣＨ
２
－または－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－である、請求項２の
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｄが、式：
TIFF
2025041712000202.tif
43
163
の部分である、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｄが、式：
TIFF
2025041712000203.tif
38
143
の部分である、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｄが、式：
TIFF
2025041712000204.tif
44
153
の部分である、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｄが、式：
TIFF
2025041712000205.tif
33
144
の部分である、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｄが、式：
TIFF
2025041712000206.tif
36
148
の部分である、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｄが、式：
TIFF
2025041712000207.tif
41
149
の部分である、請求項２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年６月２１日に出願された米国特許出願第６２／６８７，９１３号
への優先権を主張するものであり、この文献は参照によりその全体が本明細書中に組み込
まれる。
続きを表示（約 5,100 文字）【背景技術】
【０００２】
心血管系の病気の処置において有効な化合物および／または剤の同定は、大いに望まし
いことである。臨床試験において、ＬＤＬコレステロールレベルの低減は、冠動脈イベン
トの発生率に直接関係している；Ｌａｗら、２００３ＢＭＪ３２６：１４２３－１４
２７。血漿ＬＤＬコレステロールレベルの生涯にわたる中程度の低減は、冠動脈イベント
の発生率の実質的な低減と相関することが見出された；Ｃｏｈｅｎら、２００６Ｎ．Ｅ
ｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５４：１２６４－１２７２。これは、非脂質関係心血管系リスク
因子の保有率が高い集団においてさえも同様であった；上記。したがって、ＬＤＬコレス
テロールレベルのコントロールを管理することによって得られる利益は大きい。
【０００３】
プロタンパク質転換酵素サブチリシン－ケキシン９型（以下、「ＰＣＳＫ９」と呼ぶ）
は、神経アポトーシス調節転換酵素（「ＮＡＲＣ－１」）としても知られており、分泌性
サブチラーゼファミリーの９番目のメンバーとして同定されたプロテイナーゼＫ様サブチ
ラーゼである；Ｓｅｉｄａｈら、２００３ＰＮＡＳ１００：９２８－９３３を参照さ
れたい。ＰＣＳＫ９は、セリンプロテアーゼの哺乳類プロタンパク質転換酵素ファミリー
に属し、Ｎ末端シグナル配列、プロドメイン、触媒ドメインおよびＣ末端ドメインを含有
する；Ｓｅｉｄａｈら、２０１２Ｎａｔ．Ｒｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．１１：３
６７－３８３を参照されたい。コレステロール代謝に関与する他の遺伝子で見られるよう
に、ＰＣＳＫ９転写制御の研究は、これがステロール調節エレメント結合タンパク質（「
ＳＲＥＢＰ」）によって制御されることを実証しており；Ｍａｘｗｅｌｌら、２００３
Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．４４：２１０９－２１１９、このことはリポタンパク質代謝に
関わる他の遺伝子に典型的である；Ｄｕｂｕｃら、２００４Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ
．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２４：１４５４－１４５９。スタチンは、薬剤の
コレステロール低下作用に起因する方法でＰＣＳＫ９の発現をアップレギュレートするこ
とが示されている；上記。そのうえ、ＰＣＳＫ９プロモーターは、コレステロール調節に
関与する２つの保存部位、ステロール調節エレメントおよびＳｐ１部位を有することが示
されている；上記。
【０００４】
小胞体内に存在する間、ＰＣＳＫ９は、その唯一の触媒活性として、Ｇｌｎ－１５２と
Ｓｅｒ－１５３との間で自己切断（ａｕｔｏｃｌｅａｖａｇｅ）を行う；Ｎａｕｒｅｃｋ
ｉｅｎｅら、２００３Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．４２０：５５－６
７；Ｓｅｉｄａｈら、２００３Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．
１００：９２８－９３３を参照されたい。トランスゴルジ網を通じたその後のトラフィッ
キングの際、プロドメインは、触媒ドメインと密に会合したままである。自己切断を介し
た成熟は、ＰＣＳＫ９の分泌およびその後の細胞外機能にとって重要であることが実証さ
れている（Ｂｅｎｊａｎｎｅｔら、２０１２Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７：３３７
４５－３３７５５を参照されたい）。したがって、数種類の証拠が、ＰＣＳＫ９がとりわ
け肝ＬＤＬＲタンパク質の量を低下させ、このようにしてＬＤＬコレステロールを循環か
ら除去する肝臓の能力を損なうことを実証している。
【０００５】
マウスの肝臓におけるＰＣＳＫ９のアデノウイルス媒介性過剰発現は、肝ＬＤＬＲタン
パク質の劇的な損失のために循環ＬＤＬ－Ｃの蓄積をもたらし、ＬＤＬＲｍＲＮＡレベ
ルには影響しない；Ｂｅｎｊａｎｎｅｔら、２００４Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９
：４８８６５－４８８７５；Ｍａｘｗｅｌｌ＆Ｂｒｅｓｌｏｗ，２００４ＰＮＡＳ１
０１：７１００－７１０５；Ｐａｒｋら、２００４Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：
５０６３０－５０６３８；およびＬａｌａｎｎｅら、２００５Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ
．４６：１３１２－１３１９。マウスにおける循環ＬＤＬ－Ｃレベルの上昇に対するＰＣ
ＳＫ９過剰発現の効果はＬＤＬＲの発現に完全に依存しており、これもまた、ＰＣＳＫ９
によるＬＤＬ－Ｃの調節はＬＤＬＲタンパク質のダウンレギュレーションを介することを
指し示している。これらの知見と一致して、ＰＣＳＫ９を欠失したマウス、またはアンチ
センスオリゴヌクレオチド阻害剤によってＰＣＳＫ９ｍＲＮＡが低下したマウスは、肝
ＬＤＬＲタンパク質のレベルが高く、循環ＬＤＬ－Ｃをクリアする能力が優れている；Ｒ
ａｓｈｉｄら、２００５ＰＮＡＳ１０２：５３７４－５３７９；およびＧｒａｈａｍ
ら、２００７Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．４８（４）：７６３－７６７。加えて、培養ヒ
ト肝細胞におけるＰＣＳＫ９レベルをｓｉＲＮＡによって低下させることもまた、より高
いＬＤＬＲタンパク質レベルおよびＬＤＬ－Ｃを取り込む能力の向上をもたらす；Ｂｅｎ
ｊａｎｎｅｔら、２００４Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４８８６５－４８８７５
；およびＬａｌａｎｎｅら、２００５Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．４６：１３１２－１３
１９。これらのデータは、合わせると、ＰＣＳＫ９の作用は、ＬＤＬＲタンパク質レベル
を低下させることによってＬＤＬ－Ｃの増加を導くことを指し示している。
【０００６】
ＰＣＳＫ９遺伝子における多くの変異はまた、常染色体優性高コレステロール血症（「
ＡＤＨ」）と決定的に関連しており、この疾患は、血漿中の低密度リポタンパク質（「Ｌ
ＤＬ」）粒子の著しい上昇を特徴とする遺伝性代謝障害であって、早発性の心血管不全を
導くことがある；Ａｂｉｆａｄｅｌら、２００３ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ３
４：１５４－１５６；Ｔｉｍｍｓら、２００４Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１１４：３４９－
３５３；Ｌｅｒｅｎ，２００４Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．６５：４１９－４２２を参照さ
れたい。上記ＡｂｉｆａｄｅｌらのＳ１２７Ｒ変異に関して後に発表された研究は、この
ような変異を保有する患者が、（１）ａｐｏＢ１００含有リポタンパク質、例えば低密度
リポタンパク質（「ＬＤＬ」）、超低密度リポタンパク質（「ＶＬＤＬ」）および中間密
度リポタンパク質（「ＩＤＬ」）等の過剰産生、ならびに（２）前記リポタンパク質のク
リアランスまたは変換の付随した低減に起因して、より高い血漿中総コレステロールおよ
びａｐｏＢ１００を呈したことを報告している；Ｏｕｇｕｅｒｒａｍら、２００４Ａｒ
ｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２４：１４４８－１４５３
。
【０００７】
したがって、ＰＣＳＫ９がＬＤＬの調節において役割を果たしていることに疑いの余地
はない。ＰＣＳＫ９の発現またはアップレギュレーションは、ＬＤＬコレステロールの血
漿レベルの増加と関連し、対応するＰＣＳＫ９の阻害または発現の欠損は、ＬＤＬコレス
テロールの血漿レベルの低減と関連している。ＰＣＳＫ９の配列変異に関連したＬＤＬコ
レステロールレベルの減少は、冠動脈性心疾患に対する保護を与えることが見出されてい
る；Ｃｏｈｅｎ，２００６Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５４：１２６４－１２７２。
【０００８】
このように、ＬＤＬ調節におけるＰＣＳＫ９の役割への拮抗を包含する、心血管系の病
気の処置において有効な化合物および／または剤の同定は大いに望ましいことであるが、
一般的に、ＰＣＳＫ９は血中を循環しており、細胞表面のＬＤＬ受容体との結合アフィニ
ティーは高くはないため、高い血清ＬＤＬレベルに関係した疾患の処置においてこのメカ
ニズムを利用しようとするこれまでの試みは、例えば抗体等の生体高分子の使用に集中し
ていた。したがって、ＰＣＳＫ９を阻害するために短いペプチドまたは低分子を用いた、
この標的に対する活性を反映した刊行物はわずかである。例えばＺｈａｎｇら、２０１４
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８９（２）：９４２－９５５を参照されたい。
そのうえ、このような化合物を投薬する経口投与経路は、ＰＣＳＫ９の活性調節が役割を
果たすことができる症状に対する治療を提供するために大いに望ましい経路であるが、こ
の経路を利用するための剤形への製剤化を受けることができる化合物は少数である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
Ｌａｗら、２００３ＢＭＪ３２６：１４２３－１４２７
Ｃｏｈｅｎら、２００６Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５４：１２６４－１２７２
Ｓｅｉｄａｈら、２００３Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１００：９２８－９３３
Ｓｅｉｄａｈら、２０１２Ｎａｔ．Ｒｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．１１：３６７－３８３
Ｍａｘｗｅｌｌら、２００３Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．４４：２１０９－２１１９
Ｄｕｂｕｃら、２００４Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２４：１４５４－１４５９
Ｎａｕｒｅｃｋｉｅｎｅら、２００３Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．４２０：５５－６７
Ｂｅｎｊａｎｎｅｔら、２０１２Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７：３３７４５－３３７５５
Ｂｅｎｊａｎｎｅｔら、２００４Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４８８６５－４８８７５
Ｍａｘｗｅｌｌ＆Ｂｒｅｓｌｏｗ，２００４ＰＮＡＳ１０１：７１００－７１０５
Ｐａｒｋら、２００４Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：５０６３０－５０６３８
Ｌａｌａｎｎｅら、２００５Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．４６：１３１２－１３１９
Ｒａｓｈｉｄら、２００５ＰＮＡＳ１０２：５３７４－５３７９
Ｇｒａｈａｍら、２００７Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．４８（４）：７６３－７６７
Ｌａｌａｎｎｅら、２００５Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．４６：１３１２－１３１９
Ａｂｉｆａｄｅｌら、２００３ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ３４：１５４－１５６．
Ｔｉｍｍｓら、２００４Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１１４：３４９－３５３
；Ｌｅｒｅｎ，２００４Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．６５：４１９－４２２
Ｏｕｇｕｅｒｒａｍら、２００４Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２４：１４４８－１４５３
Ｚｈａｎｇら、２０１４Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８９（２）：９４２－９５５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ＰＣＳＫ９の活性を阻害し、ＰＣＳＫ９アンタゴニストの投与が治療をもた
らす様々な症状においてＰＣＳＫ９が果たす対応した役割を阻害するための使用が考えら
れるＰＣＳＫ９のアンタゴニストを提供することによって、これらの関心を前進させるも
のである。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許