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公開番号2025013919
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-28
出願番号2024185891,2021540758
出願日2024-10-22,2020-08-14
発明の名称有機物ナノ粒子の製造方法及び有機物ナノ粒子
出願人シオノギファーマ株式会社,株式会社広島メタル&マシナリー
代理人個人,個人
主分類B02C 17/20 20060101AFI20250121BHJP(破砕,または粉砕;製粉のための穀粒の前処理)
要約【課題】湿式ビーズミルを用いた有機物粉体のナノ粉砕において、十分な処理速度を維持し、かつビーズやビーズミル装置の部材からの混入物濃度を大幅に抑制することが可能な新しい方法を提供する。
【解決手段】湿式ビーズミルの容器内にて、有機物粒子を含むスラリーと、0.15mm以上、かつ1.07-0.11×〔攪拌ローターの外周速度(m/秒)〕で計算される値(mm)以下の平均粒径を有するビーズとを含む混合物を、7m/秒以下の外周速度で回転する攪拌ローターにより攪拌する工程を含む、有機物ナノ粒子の製造方法。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
湿式ビーズミルの容器内にて、有機物粒子を含むスラリーと、０．１５～０．９ｍｍの平均粒径を有するビーズとを含む混合物を、７ｍ／秒以下の外周速度で回転する攪拌ローターにより攪拌する工程を含む、有機物ナノ粒子の製造方法。
続きを表示（約 980 文字）【請求項２】
湿式ビーズミルの容器内にて、有機物粒子を含むスラリーと、０．１５ｍｍ以上、かつ１．０７－０．１１×〔攪拌ローターの外周速度（ｍ／秒）〕で計算される値（ｍｍ）以下の平均粒径を有するビーズとを含む混合物を、７ｍ／秒以下の外周速度で回転する攪拌ローターにより攪拌する工程を含む、有機物ナノ粒子の製造方法。
【請求項３】
ビーズが部分安定化ジルコニアからなる、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
湿式ビーズミルの容器内で、攪拌ローターを回転させる回転軸が鉛直方向に設置されている、請求項１～３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
湿式ビーズミルの容器内にて、有機物粒子を含むスラリーとビーズとを含む混合物を攪拌ローターにより攪拌する工程を含む、有機物ナノ粒子の製造方法であって、該湿式ビーズミルの容器が縦型の円筒容器であり、該円筒容器の上部に開口部を備え、該攪拌ローターを回転させる回転軸が、該円筒容器の上方から該開口部を経由して該円筒容器内に挿入されており、該回転軸に該攪拌ローターが接続している、製造方法。
【請求項６】
前記円筒容器の上方にスラリー貯槽があり、該円筒容器と該スラリー貯槽が連絡管路を介して連結しており、前記攪拌ローターを回転させる回転軸が、該スラリー貯槽の上方から該スラリー貯槽及び該連絡管路を経由して該円筒容器内に挿入されており、該回転軸に該攪拌ローターが接続しており、ビーズ分離処理後のスラリーが該円筒容器の下部から排出される、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
攪拌ローターが７ｍ／秒以下の外周速度で回転する、請求項５または６に記載の製造方法。
【請求項８】
ビーズの平均粒径が０．１５ｍｍ～０．９ｍｍである、請求項５～７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
ビーズの平均粒径が０．１５ｍｍ以上、かつ１．０７－０．１１×〔攪拌ローターの外周速度（ｍ／秒）〕で計算される値（ｍｍ）以下である、請求項５～７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
ビーズが部分安定化ジルコニアからなる、請求項５～９のいずれかに記載の製造方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、湿式ビーズミルを用いた有機物ナノ粒子の製造方法に関する。本開示は、特に、難溶性の医薬化合物のナノ粒子の製造方法に関する。
続きを表示（約 2,100 文字）【背景技術】
【０００２】
近年、健康食品や医薬品の粉体をナノメートルサイズまで粉砕（ナノ粉砕）することにより、活性の向上など、機能を改善する処理が試みられている。特に、難溶性薬剤の活性を改善するために、薬剤の粉体をナノサイズまで粉砕する試みが盛んである。また、薬剤粒子をナノサイズまで微細化することにより、薬効の発揮時期を一定にする効果もある。このように、近年では、ナノサイズまで粉砕された薬剤（ナノ薬剤）の研究が進み、実用化されてきている。
【０００３】
有機物粉体のナノ粉砕方法としては、ジェットミルやビーズミルを用いた粉砕処理が一般的である。中でも湿式ビーズミルでの粉砕処理がよく行われており、一般的には以下のようにして行われる。数～数十マイクロメートルに準備された薬剤原料粉体と分散媒の混合物（スラリー）を調製し、球形の粉砕メディア（ビーズ）が入れられているビーズミルに供給する。ビーズミル内で攪拌ローターが高速回転することで、スラリーとビーズとの混合物が攪拌され、薬剤原料粉体が粉砕される。ビーズの材質としては、ジルコニア、アルミナ、硬質ガラス、炭化珪素などの無機物やポリスチレンやポリプロピレンなどの高分子材料が用いられる。
【０００４】
ナノ粉砕に使用されるビーズのサイズとして、特許文献１には、望ましくは３ｍｍ以下、より望ましくは１ｍｍ以下であると記載されており、特許文献２には、１０～１０００マイクロメートルのビーズを使用することで、より細かい粒子まで粉砕処理することが記載されている。特許文献３には、粉砕処理において、５００マイクロメートル未満のビーズを使用することが望ましいとの記載がある。しかしながら、特許文献１～３には、単に適正なビーズ径が記載されているだけで、粉砕処理の条件についての具体的な記載はない。
【０００５】
特許文献４には、２０～２００マイクロメートルのビーズを用い、特殊な形状の攪拌ローターを備えたビーズミル装置を、攪拌ローターの外周速が３～８ｍ／秒となるように駆動することにより粉砕処理することが記載されている。しかし、特許文献４には、ビーズや攪拌ローターから発生する破片のスラリーへの混入については記載されていない。特許文献４の粉砕方法では、特殊な形状の攪拌ローターを使用することで粉砕効率は向上し得るが、ビーズと攪拌ローター部材との接触面積が増え、かつ局所的に高速流が形成されることから、ビーズと攪拌ローター部材の破片のスラリーへの混入が増加し得る。
【０００６】
医薬品の分野において、一般に、薬剤には健康を害する可能性のある物質の含有量について許容濃度が設定されており、ナノ薬剤においても、これが適用される。ナノ薬剤においては、粉砕プロセスにおいて、ビーズやミルの部材が摩耗するに伴って、それらの成分が薬剤中に混入する問題がある。湿式ビーズミルでの粉砕処理においては、ビーズの成分であるジルコニウム、イットリウム、アルミニウム、シリコン等の元素や、ミルの金属部品の成分である鉄、ニッケル、クロム、タングステンなどの元素が薬剤中に混入し得る。
【０００７】
これらの元素の原薬中濃度は、規制上の限界値を守る必要があるが、混入物がナノサイズであることから、極力低い濃度にすることが好ましい。特許文献５には、医薬品の製造において、重金属の混入量が約１０ｐｐｍより少ないことが望ましいが、ビーズを用いた粉砕処理では、これを実現することが難しいと記載されている。
【０００８】
特許文献５には、ナノサイズの有機物粉砕物中の金属物質の混在を低減する方法として、ポリマー樹脂でコーティングしたビーズを粉砕媒体として用いることが記載されている。しかしながら、ビーズからの金属物質の混在は抑制できても、ポリマー樹脂が混在するリスクがある。さらに、ビーズミル装置の部品からも金属物質の混入が考えられるが、これに対する解決策については記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
特表平８－５０１０７３
特開２０１６－８４２９４
特表２０１０－５１０９８８
特開２００６－２１２４８９
特開２００３－１７５３４１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
このように、従来技術での有機物のナノ粉砕方法においては、単に効率的な粉砕処理ができればよいとの考えしかなく、高速で攪拌ローターを回転させることで、処理速度を維持するというものであった。また、特許文献５のように、金属物質の混入を抑制する方法が知られていたものの、特殊なビーズを使用する必要があり、一般的なビーズでは問題を解決できなかった。しかも、特許文献５に記載の方法では、ビーズのコーティング成分であるポリマー樹脂や、ビーズミル装置の金属部品の成分である重金属（クロム、ニッケル、鉄など）が混入するリスクがあった。
（【００１１】以降は省略されています）

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