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公開番号2025175159
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-28
出願番号2025158583,2021011139
出願日2025-09-04,2021-01-27
発明の名称リナグリプチン結晶及びその製造法
出願人ダイト株式会社
代理人個人
主分類C07D 473/04 20060101AFI20251120BHJP(有機化学)
要約【課題】安定なリナグリプチンの新規多形体を提供すること、及び商業的な大量生産が容易であり、安全かつ簡単な手法によるリナグリプチンの新規多形体の製造方法を提供すること。
【解決手段】粉末X線回折において、2θ(°)=6.9、7.6、9.2、14.5、17.7、20.9±0.2θにピークを有する化合物1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンであるリナグリプチンの新規多形体、及びその製造方法である。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
粉末Ｘ線回折において、２θ（°）＝６．９、７．６、９．２、１４．５、１７．７、２０．９±０．２θにピークを有する化合物１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンであるリナグリプチンの新規多形体。
続きを表示（約 710 文字）【請求項２】
化合物１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンである新規多形体であって、以下の格子定数：
TIFF
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によって特徴づけられる、リナグリプチンの新規多形体。
【請求項３】
図１に示される粉末Ｘ線図を有する、リナグリプチンの新規多形体。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折において、２θ（°）＝６．９、７．６、９．２、１４．５、１７．７、２０．９±０．２θにピークを有する、化合物１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンであるリナグリプチンの新規多形体を調製する方法であって、該方法が、
（ａ）化合物１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンのメタノール溶液を得る工程、
（ｂ）前記メタノール溶液への溶媒添加または冷却により、仕込み量の４５％以下の結晶が過溶解している溶液を調製する工程、
（ｃ）前記溶液から結晶を得る工程、
（ｄ）必要に応じて、前記操作（ｂ）、（ｃ）を繰り返す工程、
（ｅ）得られた懸濁液をろ過する工程、及び
（ｆ）３０℃以上の温度で乾燥する工程、
を含むことを特徴とする方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なリナグリプチン結晶形及びその製造方法に関する。
続きを表示（約 2,200 文字）【背景技術】
【０００２】
リナグリプチン（Ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）（ＪＡＮ，ＩＮＮ）は、化学名：１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンを有し、胆汁排泄型選択的ＤＰＰ－４（ジペプチジルペプチダーゼ－４）阻害作用を有し、２型糖尿病薬として臨床的に使用されている薬剤である（販売名：トラゼンタ（登録商標）錠）。
【０００３】
これまでに、リナグリプチンの結晶形態として数多くの出願がなされており、例えば、特許第５３２３６８４号において多形体Ａ～Ｅを開示している（特許文献１）。しかしながら、多形体ＡとＢは２５±１５℃で相互変換されると記述されており、室温において、一つの結晶形態から他の結晶形態へ転移する可能性が考えられるため、一定の品質を維持しなければならない医薬品の製造には適していない多形体である。
また、多形体Ｃ、ＤおよびＥに関しては、これらの多形体を得るために７０～１００℃の高温で乾燥する工程、または１５０℃で溶融する工程が必要であると記述されており、工業的な製造方法として好ましくない。
【０００４】
特開２０１８－１７７７６９には多形体Ｆを開示している（特許文献２）。しかしながらこの多形体を得るためには、晶析後の懸濁液を１２時間以上攪拌する必要がある。
またその実施例をみると、リナグリプチンに対して２０ｖ／ｗ以上の溶媒を使用しており、生産効率が悪い。
【０００５】
さらに、特表２０１８－５２７３６３には、Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＤ）で５．６、９．８、１１．２、１１．８、１３．１、１４．４、１４．９、１６．１、１６．４、１８．４、１８．８、１９．９、２０．２、２０．７、２２．０の回折角度（２θ±０．２°）でのピークを含むリナグリプチン結晶形が開示されている（特許文献３）。
この結晶形の製造方法にあっては、
（１）水または有機溶媒に上記リナグリプチン４－ヒドロキシ安息香酸塩を入れ、塩基をさらに添加した後撹拌する工程、
（２）上記工程（１）の反応物をろ過し、ろ過された結晶を水及び有機溶媒で洗浄して乾燥する工程
を含むと記述されている。
【０００６】
しかしながら、上記工程（１）の攪拌時間は５ないし３０分間が好ましく、長くなった場合には、不純物の発生が抑えられないだけでなく、多形体の生成不良によりろ過不良につながる。
したがって固液分離操作に要する時間を考慮すると、工業的な生産工程に適していないものといえる。
また上記工程（２）で使用する有機溶媒として、静電気着火のリスクが高いヘプタン、ヘキサン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、イソプロピルエーテルが挙げられているが、これらの溶媒の単独使用は好ましいものではない。
【０００７】
また、国際公開第２０１３／１７１７５６号には安定なアモルファスのリナグリプチンを開示している（特許文献４）。
しかしながら、このアモルファスを得るためには、リナグリプチンの溶液から溶媒を完全に除去する工程が必要となるため、工業的な製造方法として好ましいものではない。
さらに、国際公開第２０１４／０８３５５４号もリナグリプチンのアモルファスを開示している（特許文献５）。しかし安定性に関するデータが示されておらず、室温におけるリナグリプチンの結晶形転移に関する課題は解決されていない。
【０００８】
その他、国際公開第２０１３／０７４８１７号はリナグリプチンの多形体ＦｏｒｍＩないしＸＸＩＶ（特許文献６）、国際公開第２０１３／１２８３７９号はリナグリプチンの多形体ＦｏｒｍＩ及びＩＩ（特許文献７）、国際公開第２０２０／０４２９３９号はリナグリプチンの晶型Ｆ（特許文献８）、インド特許出願ＩＮ２０１６１１０３２０５１にはリナグリプチンの多形体ＦｏｒｍＭ（特許文献９）、インド特許出願ＩＮ２０１４ＭＵ０２２５０にはリナグリプチンの多形体ＦｏｒｍＡＬを開示している（特許文献１０）。
【０００９】
このように、上記した各特許を通じてリナグリプチンの新規結晶形が多様に紹介されているにもかかわらず、それらの物質の安定性に関するデータが十分に示されておらず、室温でのリナグリプチンの結晶形転移に関する課題は解決されていないのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
特許第５３２３６８４号掲載公報
特開２０１８－１７７７６９号公報
特表２０１８－５２７３６３号公報
国際公開第２０１３／１７１７５６号
国際公開第２０１４／０８３５５４号
国際公開第２０１３／０７４８１７号
国際公開第２０１３／１２８３７９号
国際公開第２０２０／０４２９３９号
インド特許出願ＩＮ２０１６１１０３２０５１
インド特許出願ＩＮ２０１４ＭＵ０２２５０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
（【００１１】以降は省略されています）

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