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公開番号2025160244
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-22
出願番号2025117422,2021570964
出願日2025-07-11,2020-05-29
発明の名称1-チアゾール-2-イル-ピラゾール-5-カルボン酸誘導体の結晶多形
出願人バンタム、ファーマシューティカル、リミテッド、ライアビリティー、カンパニー,BANTAM PHARMACEUTICAL, LLC
代理人個人,個人,個人
主分類C07D 417/04 20060101AFI20251015BHJP(有機化学)
要約【課題】チアゾリルピラゾール誘導体の結晶多形、それらを含む医薬組成物、ならびに結晶多形およびそれらの組成物を使用する方法を提供する。
【解決手段】4-(3-フルオロフェニル)-1-(5-(イソプロピルチオ)-4-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)チアゾール-2-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸の、任意にその塩および/またはその水和物もしくは溶媒和物の形態における、結晶多形が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸の、任意にその塩および／またはその水和物もしくは溶媒和物の形態における、結晶多形。
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
前記多形が、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ベース化合物の、任意にその塩および／またはその水和物もしくは溶媒和物の形態における、多形である、請求項１に記載の結晶多形。
【請求項３】
無水物／無溶媒和物の形態における、請求項２に記載の結晶多形。
【請求項４】
前記結晶多形が、６．１、７．１、９．４、１２．７、１８．８、２１．３、および２２．３（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供することを特徴とする、請求項３に記載の結晶多形。
【請求項５】
前記結晶多形が、６．２、６．６、７．５、１０．９、１２．４、および１３．３（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、請求項３に記載の結晶多形。
【請求項６】
前記結晶多形が、６．４、９．１、１４．３、１６．６、１８．４、２０．１、および２１．９（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、請求項３に記載の結晶多形。
【請求項７】
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸の水和物または溶媒和物の形態である、請求項１に記載の結晶多形。
【請求項８】
前記結晶多形が、６．４、１４．４、１６．２、１７．５、１９．１、２２．８、および２４．０（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、請求項７に記載の結晶多形。
【請求項９】
前記結晶多形が、９．９、１４．９、１９．４、２１．４、２３．５、および２４．１（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、請求項７に記載の結晶多形。
【請求項１０】
前記結晶多形が、５．８、１１．５、１４．５、１７．３、２０．８、および２２．０（２θ±０．１度）から選択される４つ以上（例えば、５つ以上）のピークを含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする、請求項７に記載の結晶多形。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【関連出願の参照】
【０００１】
本出願は、２０１９年５月３１日に出願された、米国特許仮出願番号第６２／８５５６７１号の利益を主張し、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。
続きを表示（約 3,000 文字）【技術分野】
【０００２】
本開示は、一般に、チアゾリルピラゾール誘導体の結晶多形、それらを含む医薬組成物、ならびに結晶多形およびそれらの組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
無制御の細胞増殖であるがんは、腫瘍形成、増殖、および場合によっては転移によって特徴付けられる多因子疾患である。合衆国では、本年、１５０万人を超える人々ががんと診断され、５００，０００人を超える人々ががんで死亡するであろう。全体として、３人のうち少なくとも１人が、一生のうちに何らかの形態のがんを発症することになる。２００を超える病理組織学的に異なる種類のがんがあり、乳がん、大腸直腸がん、および前立腺がんが米国のすべての新規症例の半分以上を占めている。現在のがん治療法は、がんの局在および病期に応じて異なっているが、一般に、手術、全身療法、放射線療法、および化学療法が含まれる。抗がん法の開発に注がれてきた努力にもかかわらず、これらの多くは依然として、特定のがんに対しては効果的でないままである。
【０００４】
がんの本質を表す無制御の細胞増殖は、細胞増殖の無秩序な制御のみならず、細胞成長および分裂を刺激するためのエネルギー代謝の対応する調整も伴う。細胞代謝のリプログラミングは、がん細胞の重要な分子ホールマークとして浮上している。好気的条件下では、正常な細胞は、サイトゾル内でグルコースを解糖を介して処理して、先ずピルビン酸にして、その後、ミトコンドリア内で二酸化炭素にし、建機的条件下では、解糖が好まれ、比較的少量のピルビン酸だけが酸素を消費するミトコンドリアに送り出される。増殖因子および栄養素が豊富にある場合、発がん性シグナル伝達過程は、増強された代謝を指向して、脂質、タンパク質および核酸などの高分子の合成の増加をもたらす。最終的な効果は、細胞成長および増殖の支援である。しかしながら、腫瘍形成中に、過酷な無酸素の栄養不足の環境が存在し、これが細胞およびその能力に代謝恒常性を維持するように対処させる。がん細胞は、それらのエネルギー代謝を解糖に主に解糖に制限することによって、それらのグルコース代謝をリプログラムし、したがってそれらのエネルギー産生をリプログラムすることができ、このことは初期の生化学者には、原始的かつ非効率的であるとみなされていた。これらの初期の説にもかかわらず、がん細胞の代謝シグネチャは、損傷したミトコンドリアに対する受動的な応答ではなく、同化成長を支援するために必要ながん遺伝子指向性代謝リプログラミングをもたらす。希少な栄養素増加およびより効率的な利用を可能にするがん遺伝子変異は、がんの治療における独自の標的を提示する。
【０００５】
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキセン－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（本明細書では化合物１として特定される）などの、特に有用なチアゾリルピラゾール化合物は、がんの治療について、国際公開第ＷＯ２０１８／１０２４５２号および同第ＷＯ２０１８／１０２４５３号に開示されている。これらの化合物は、細胞周期をＧ０／Ｇ１期において阻止し、それによりがん細胞のアポトーシスを誘発させることによってがん細胞に対して活性であると考えられている。これらの化合物はまた、がん細胞においてグルタチオン合成を阻害するとも考えられている。したがって、これらのチアゾリルピラゾール化合物は、がんの治療に有望である。
【０００６】
それでもなお、既知の化合物の特定の結晶（形態学的または多形）形態は、創薬において重要である。例えば、いくつかの多形形態は、他の形状と比較して、向上した熱力学的安定性、溶解度、溶解などを示す場合がある。その結果として、いくつかの多形形態は、製剤化された医薬組成物において他の多形形態よりも好適であり得る。
【０００７】
したがって、特に有用な抗がん化合物の改善された形態、およびチアゾリルピラゾール化合物の特に改善された形態の必要性が残っている。
【発明の概要】
【０００８】
本開示の一態様は、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（本明細書では化合物１として特定される）の、任意にその水和物または溶媒和物の形態における、結晶多形を提供する。
【０００９】
本開示の別の態様は、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸の異なる塩の、任意に、その水和物または溶媒和物の形態における、結晶多形を提供する。この態様のある特定の実施形態では、塩は、４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸のカリウム、ナトリウム、マグネシウム、尿素、Ｌ－アルギニン、またはＬ－プロリン塩である。
【００１０】
本開示の別の態様は、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸カリウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸ナトリウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸マグネシウム、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸尿素、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－アルギニン、
４－（３－フルオロフェニル）－１－（５－（イソプロピルチオ）－４－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸Ｌ－プロリンから選択される塩、任意にその水和物または溶媒和物の形態を提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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