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公開番号2025160233
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-22
出願番号2025116467,2022510955
出願日2025-07-10,2020-08-19
発明の名称デオキシシチジンの多形形態、それを含む組成物および使用
出願人ユーシービーバイオサイエンシズ,インコーポレイテッド
代理人弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所
主分類C07H 19/073 20060101AFI20251015BHJP(有機化学)
要約【課題】残留溶媒含有量が低減されたデオキシシチジン組成物を提供する。
【解決手段】形態Bのデオキシシチジン、および少なくとも1種の残留溶媒を含む組成物であって、形態Bのデオキシシチジンは、13.7°、17.2°、18.0°、19.2°、および22.8°(2θ)(±0.2°(2θ))のピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とし、前記少なくとも1種の残留溶媒は、メタノール、トルエン、塩化メチレン、エタノール、tert-ブチルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチル及びn-ヘプタンからなる群から選択され、前記組成物が25±2℃かつ60±5%相対湿度において少なくとも3か月間安定である、組成物とする。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
形態Ｂのデオキシシチジンおよび少なくとも１種の残留溶媒を含む組成物であって、
形態Ｂのデオキシシチジンは、１３．７°、１７．２°、１８．０°、１９．２°およ
び２２．８°（２θ）（±０．２°（２θ））のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
パターンを特徴とし、
前記少なくとも１種の残留溶媒は、メタノール、トルエン、塩化メチレン、エタノール
、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチル及びｎ－ヘプタンからなる群
から選択され、前記少なくとも１種の残留溶媒の濃度は、各残留溶媒のＩＣＨ濃度限度値
の約１０％未満である、
組成物。
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
前記形態Ｂのデオキシシチジンが、１１．５°、１１．８°、２０．２°、２１．１°
、２１．４°および２１．８°（２θ）（±０．２°（２θ））のＸＲＰＤピークの１つ
または複数をさらに含む、
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
約１００ｐｐｍ未満の酢酸エチル、約１００ｐｐｍ未満のｎ－ヘプタンおよび約２００
ｐｐｍ未満のエタノールを含む、
請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
約７０ｐｐｍ未満の酢酸エチル、約５０ｐｐｍ未満のｎ－ヘプタンおよび約２００ｐｐ
ｍ未満のエタノールを含む、
請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
組成物が、（ａ）１ｐｐｍ～約３００ｐｐｍのメタノール、（ｂ）１ｐｐｍ～約８９ｐ
ｐｍのトルエン、（ｃ）１ｐｐｍ～約６０ｐｐｍの塩化メチレン、（ｄ）１ｐｐｍ～約５
００ｐｐｍのエタノール、（ｅ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのＴＢＭＥ、（ｆ）１ｐｐｍ
～約５００ｐｐｍのアセトン、（ｇ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍの酢酸エチル、および（
ｈ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのｎ－ヘプタンのうちの少なくとも１つを含む、
請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
１，２－ジクロロエタンが検出不能である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む、
請求項１から６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
デオキシチミジンをさらに含む、
請求項１から６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
形態Ｂのデオキシシチジン、デオキシチミジン、少なくとも１種の残留溶媒および少な
くとも１種の薬学的に許容される担体を含む固定用量医薬組成物であって、
ａ．前記少なくとも１種の残留溶媒は、メタノール、トルエン、塩化メチレン、エタノ
ール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチル及びｎ－ヘプタンからな
る群から選択され、前記少なくとも１種の残留溶媒の濃度は、各残留溶媒のＩＣＨ濃度限
度値の約１０％未満であり；
ｂ．前記組成物は粉末の形態であり；
ｃ．デオキシシチジンとデオキシチミジンとの重量比が５０：５０である、
固定用量医薬組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種の薬学的に許容される担体が、少なくとも１種の流動化剤および少
なくとも１種の滑沢剤を含む、
請求項９に記載の組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年８月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／８８８，８９３
号の優先権を主張し、その全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,100 文字）【０００２】
本発明は、デオキシシチジンの多形形態；デオキシシチジンの多形形態と、ＩＣＨ限度
値の１０％未満の濃度の少なくとも１種の残留溶媒と、を含む組成物；および不均衡なヌ
クレオチドプールを特徴とする疾患または障害、特にミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群に
おいて見出されるものを、デオキシシチジンの多型形態およびＩＣＨ限度値の１０％未満
の濃度の少なくとも１種の残留溶媒を含む組成物で処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
多形体は、結晶格子内の分子の異なる配置および／または異なる立体配座を有する２つ
以上の結晶相として存在する。溶媒分子が結晶格子内に含まれる場合、得られた結晶は疑
似多形体または溶媒和物と呼ばれる。結晶構造内の溶媒分子が水分子である場合、疑似多
形体／溶媒和物は水和物と呼ばれる。多形および疑似多形固体は、充填に起因するもの、
ならびに様々な熱力学的、分光学的、界面および機械的特性（非特許文献１を参照された
い）を含む、異なる物理的特性を示す。原薬（「医薬品有効成分」（ＡＰＩ）としても知
られている）の多形形態および疑似多形形態は、単独で投与される場合、または製剤（最
終剤形もしくは完成剤形として、または医薬組成物としても知られている）として製剤化
される場合によく知られており、例えば、原薬の溶解性、安定性、流動性、破砕性および
圧縮性ならびに製剤の安全性および有効性に影響を及ぼし得る（例えば、非特許文献２を
参照されたい）。
【０００４】
デオキシシチジン（２´－デオキシシチジン、ｄＣ）は、デオキシチミジン（ｄＴ）と
組み合わせて使用される場合、特定のミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群を処置するのに有
用である。ミトコンドリア疾患のサブグループであるミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（
ＭＤＳ）は、組織中のミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）コピー数の減少およびミトコ
ンドリアＲＣ複合体の不十分な合成を分子的特徴とする重度の小児脳筋症の頻繁な原因で
ある（Ｈｉｒａｎｏ，ｅｔａｌ．２００１）。ＴＫ２、ＤＧＵＯＫ、ＰＯＬＧ、ＰＯＬ
Ｇ２、ＳＣＬＡ２５Ａ４、ＭＰＶ１７、ＲＲＭ２Ｂ、ＳＵＣＬＡ２、ＳＵＣＬＧ１、ＴＹ
ＭＰ、ＯＰＡ１およびＣｌＯｏｒｆｌ（ＰＥＯｌ）を含むいくつかの核遺伝子の突然変異
が、乳児ＭＤＳの原因として同定されている（Ｂｏｕｒｄｏｎ，ｅｔａｌ．２００７；
Ｃｏｐｅｌａｎｄ２００８；Ｅｌｐｅｌｅｇ，ｅｔａｌ．２００５；Ｍａｎｄｅｌ，ｅ
ｔａｌ．２００１；ＮａｖｉａｕｘａｎｄＮｇｕｙｅｎ２００４；Ｏｓｔｅｒｇａ
ａｒｄ，ｅｔａｌ．２００７；Ｓａａｄａ，ｅｔａｌ．２００３；Ｓａｒｚｉ，ｅｔ
ａｌ．２００７；Ｓｐｉｎａｚｚｏｌａ，ｅｔａｌ，２００６）。さらに、これらの
核遺伝子における突然変異はまた、ｍｔＤＮＡ枯渇の有無にかかわらずｍｔＤＮＡの複数
の欠失を引き起こし得る（Ｂｅｈｉｎ，ｅｔａｌ．２０１２；Ｇａｒｏｎｅ，ｅｔａ
ｌ．２０１２；Ｌｏｎｇｌｅｙ，ｅｔａｌ．２００６；Ｎｉｓｈｉｎｏ，ｅｔａｌ．
１９９９；Ｐａｒａｄａｓ，ｅｔａｌ．２０１２；Ｒｏｎｃｈｉ，ｅｔａｌ．２０１
２；Ｓｐｅｌｂｒｉｎｋ，ｅｔａｌ．２００１；Ｔｙｙｎｉｓｍａａ，ｅｔａｌ．２
００９；Ｔｙｙｎｉｓｍａａ，ｅｔａｌ．２０１２；ＶａｎＧｏｅｔｈｅｍ，ｅｔ
ａｌ．２００１）。
【０００５】
これらの遺伝子の１つはＴＫ２であり、これはチミジンキナーゼ（ＴＫ２）、すなわち
、デオキシチミジン一リン酸（ｄＴＭＰ）およびデオキシシチジン一リン酸（ｄＣＭＰ）
を生成するためにピリミジンヌクレオシド（チミジンおよびデオキシシチジン）のリン酸
化に必要なミトコンドリア酵素をコードする（Ｓａａｄａ，ｅｔａｌ．２００１）。Ｔ
Ｋ２における突然変異は、ｍＤＮＡの複製および修復のための構成要素であるデオキシヌ
クレオチド三リン酸（ｄＮＴＰ）の合成に必要なミトコンドリアのヌクレオシド／ヌクレ
オチドサルベージ経路を損なう。
【０００６】
ＴＫ２欠損症と診断された患者は、デオキシシチジンおよびデオキシチミジンの組み合
わせの投与により改善を示す（特許文献１）。投与される用量は比較的高く、例えば、デ
オキシシチジンおよびデオキシチミジンのそれぞれについて４００ｍｇ／ｋｇ／日である
。したがって、１００ｋｇの患者には、１日当たり最大８０ｇの活性物質（４０ｇのデオ
キシシチジンおよび４０ｇのデオキシチミジン）を投与することができる。したがって、
活性成分の製造から生じる残留溶媒の量を最小限にする必要性が重要である。残留溶媒に
は、ＩＣＨクラス１（すなわち回避されるべき溶媒）、クラス２（すなわち制限されるべ
き溶媒）およびクラス３（すなわち低毒性の溶媒）の溶媒が含まれる。ＩＣＨガイドライ
ンによる溶媒の分類は公知である。ＩＣＨガイドラインは、クラス２及びクラス３の残留
溶媒について１日当たりの許容摂取量（ＰＤＥ）及び濃度限度値を規定している。クラス
１の溶媒は、不可避でない限り、およびＩＣＨガイドラインがこれらの溶媒の濃度を非常
に低いレベルに制限しない限り、製造に使用されるべきではない。
【０００７】
したがって、商業的化学品供給業者から得られる他の方法または材料と比較して、残留
溶媒含有量が低減されたデオキシシチジン組成物を提供する改善された製造プロセスが必
要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
ＷＯ２０１６２０５６７１
【非特許文献】
【０００９】
Ｈ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ，ＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｏｌｉｄｓ，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９，ｐｐ．１－２
Ｋｎａｐｍａｎ，ＫＭｏｄｅｍＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｍａｒ．２０００：５３
【発明の概要】
【００１０】
一態様において、本発明は、形態Ｂのデオキシシチジンを提供する。形態Ｂのデオキシ
シチジンは、図２に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一実施形態におい
て、形態Ｂのデオキシシチジンは、１３．７°、１７．２°、１８．０°、１９．２°お
よび２２．８°（２θ）（±０．２°（２θ））のＸＲＰＤピークを特徴とする。より具
体的な実施形態において、形態ＢのＸＲＰＤパターンは、１１．５°、１１．８°、１３
．７°、１７．２°、１８．０°、１９．２°、２０．２°、２１．１°、２１．４°、
２１．８°および２２．８°（２θ）（±０．２°（２θ））の１つまたは複数のピーク
をさらに含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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