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公開番号2025131642
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-09
出願番号2025087802,2021557206
出願日2025-05-27,2020-03-27
発明の名称非小細胞肺がんの治療に使用するためのオシメルチニブ
出願人アストラゼネカ・アクチエボラーグ,ASTRAZENECA AKTIEBOLAG
代理人個人,個人
主分類A61K 45/00 20060101AFI20250902BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】局所進行性又は転移性EGFR変異陽性非小細胞肺がん(NSCLC)を患う上皮増殖因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)を、未処置の患者の治療において使用するためのEGFR TKIを提供する。
【解決手段】EGFR TKIは、ペメトレキセド及びプラチナ化学療法と組み合わせて投与され、前記EGFR TKIは、第2世代又は第3世代いずれかのEGFR TKIである、EGFR TKIが提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
局所進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患うＥＧＦＲＴＫＩで未処置の患者の治療に使用するためのＥＧＦＲＴＫＩであって、前記ＥＧＦＲＴＫＩは、ペメトレキセド及びプラチナ化学療法と組み合わせて投与され、前記ＥＧＦＲＴＫＩは、第２世代又は第３世代いずれかのＥＧＦＲＴＫＩである、ＥＧＦＲＴＫＩ。
続きを表示（約 940 文字）【請求項２】
前記プラチナ化学療法は、シスプラチン又はカルボプラチンから選択されるプラチナ系剤を含む、請求項１に記載される使用のためのＥＧＦＲＴＫＩ。
【請求項３】
前記ペメトレキセド及びプラチナ化学療法は、２１日間続く治療サイクルの１日目のみに投与される、請求項１又は２に記載される使用のためのＥＧＦＲＴＫＩ。
【請求項４】
前記ペメトレキセド及びプラチナ化学療法は、疾患の進行又は許容不可能な毒性に達するまで、４回の連続したサイクルでの２１日間続く治療サイクルの１日目のみに投与され、それに続いて２１日毎に１回ペメトレキセドが投与される、請求項１又は２に記載される使用のためのＥＧＦＲＴＫＩ。
【請求項５】
前記ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣが、エクソン１９の欠失又はＬ８５８Ｒ置換変異から選択されるＥＧＦＲにおける活性化変異を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載される使用のためのＥＧＦＲＴＫＩ。
【請求項６】
前記局所進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣは、転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣである、請求項１～５のいずれか一項に記載される使用のためのＥＧＦＲＴＫＩ。
【請求項７】
前記ＥＧＦＲＴＫＩは第２世代ＥＧＦＲＴＫＩである、請求項１～６のいずれか一項に記載される使用のためのＥＧＦＲＴＫＩ。
【請求項８】
前記第２世代ＥＧＦＲＴＫＩは、ダコミチニブ又はその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載される使用のためのＥＧＦＲＴＫＩ。
【請求項９】
前記ＥＧＦＲＴＫＩは第３世代ＥＧＦＲＴＫＩである、請求項１～６のいずれか一項に記載される使用のためのＥＧＦＲＴＫＩ。
【請求項１０】
前記第３世代ＥＧＦＲＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩、ＡＺＤ３７５９又はその薬学的に許容される塩、及びラゼルチニブ又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項９に記載される使用のためのＥＧＦＲＴＫＩ。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本明細書は、局所進行性又は転移性ＥＧＦＲ変異陽性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を患う上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を未処置の患者の治療において使用するためのＥＧＦＲＴＫＩについて記載する。具体的には、本明細書は、第２世代又は第３世代いずれかのＥＧＦＲＴＫＩとペメトレキセド及びプラチナ化学療法との組み合わせについて記載する。
続きを表示（約 3,500 文字）【背景技術】
【０００２】
原発性肺がんは、全世界で最も一般的ながんの形態であり（２０１８年において全ての新規がん症例の約１３．５％）、世界的にがん関連死の主な原因となっている（全がん死亡数の２５．３％）。非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）は、全肺がんの約８０％～９０％を占める［非特許文献１］。
【０００３】
早期発見における最近の進歩にも関わらず、患者のうち７０％～８０％においては、肺がんは局所進行ステージ又は転移ステージで診断され、この時点では、外科的切除はもはや不可能である［非特許文献２、次で参照可能：ｈｔｔｐｓ：／／ｓｅｅｒ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｓｔａｔｆａｃｔｓ／ｈｔｍｌ／ｌｕｎｇｂ．ｈｔｍｌ．アクセス日：２０１８年１１月８日］。進行性ＮＳＣＬＣは治癒不能な状態である。新規療法が開発されたにも関わらず、予後は不良であり、ＥＧＦＲの状態が不明なＮＳＣＬＣを患う患者における５年平均生存率は約５％である。
【０００４】
現行の臨床実践においては、進行性ＮＳＣＬＣを患う患者に対する治療決定は、腫瘍の分子サブタイプによって知らされる［非特許文献１］。進行性ＮＳＣＬＣを患う患者のバイオマーカーに対する分子プロファイリングは、国際的ガイドラインに基づく標準的臨床実践であり、ＮＳＣＬＣの予測及び予後バイオマーカーの存在を検出するために実施される［非特許文献１］。
【０００５】
多数の遺伝子変異又は遺伝子変化が、療法の選択に影響を与える分子治療標的として同定されている。これらの変異の中でも、ＥＧＦＲ活性化変異（その中でも最も一般的なものはＥｘ１９ｄｅｌ及びＬ８５８Ｒである）の存在は、ＥＧＦＲＴＫＩ療法（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、及びダコミチニブ）への反応性を伴う。ＮＳＣＬＣにおいて検出されるその他の遺伝子変化としては、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）融合遺伝子再構成（ＡＬＫ－ＴＫＩに対する反応性を伴う）；ＲＯＳプロトがん遺伝子１（ＲＯＳ１）遺伝子再構成（ＲＯＳ１－ＴＫＩに対する反応性を伴う）；Ｂ－Ｒａｆプロトがん遺伝子（ＢＲＡＦ）点変異（そのうちのいくつか（Ｖ６００Ｅ）は、ＢＲＡＦ及びＭＥＫの経口阻害剤との併用療法に反応する）；及びＫＲＡＳプロトがん遺伝子（ＫＲＡＳ）点変異（ＥＧＦＲ－ＴＫＩに対する低い生存率及び低減された反応を示す）が挙げられる。その他の進展バイオマーカーとしては、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）、ＭＥＴエクソン１４変異、並びにＲＥＴ及び神経向性トロポミオシン受容体キナーゼ１（ＮＴＲＫ１）を伴う融合遺伝子が挙げられる（非特許文献３）。
【０００６】
一次全身療法の前に発見された進行性ＮＳＣＬＣ及び活性化ＥＧＦＲ変異を有する腫瘍を患う患者における確立された一次療法は、以下のＥＧＦＲ－ＴＫＩのうちの１つである：オシメルチニブ（ＮＣＣＮパネルによって好ましいと分類される）、エルロチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、又はダコミチニブ（非特許文献１）。ＥＧＦＲ－ＴＫＩを投与された進行性変異陽性ＥＧＦＲＮＳＣＬＣを患う患者は、２年間を超える全生存（ＯＳ）中央値を有し、これは、任意抽出されたプラチナ系化学療法を受けた患者の生存率とは対照的である（約１２ヶ月；非特許文献４）。活性化ＥＧＦＲ変異を患う患者においては、ＥＧＦＲ－ＴＫＩを用いた一次治療の進行後に一次療法又は二次療法としてプラチナ２剤併用化学療法を受けた患者における１５％～３４％と比較して、一次ＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療に関して５０％～８０％の反応率（ＲＲ）が報告されている（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０）。第三相試験では、第２世代ＥＧＦＲＴＫＩであるダコミチニブは、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患う患者の一次治療として与えられると、ゲフィチニブと比較して無進行生存期間（ＰＦＳ）を延長した（中央ＰＦＳ１４．７ヶ月（９５％信頼区間（ＣＩ）１１．１～１６．６）対９．２ヶ月（９．１～１１．０）（ハザード比（ＨＲ）０．５９、９５％ＣＩ：０．４７～０．７４；ｐ＜０．０００１））［非特許文献１１］。
【０００７】
進行性変異陽性ＥＧＦＲ（Ｅｘ１９ｄｅｌ又はＬ８５８Ｒ）ＮＳＣＬＣを患う患者に対する一次療法として投与されるオシメルチニブの有効性及び安全性をゲフィチニブ又はエルロチニブのいずれかと比較する第三相ＦＬＡＵＲＡ試験（非特許文献１２）は、オシメルチニブ治療群における著しく改善された中央無進行生存期間（ＰＦＳ）（１８．９ヶ月（９５％信頼区間（ＣＩ）：１５．２、２１．４））を、エルロチニブ又はゲフィチニブ（１０．２ヶ月（９５％ＣＩ：９．６、１１．１））と比較して示した（ハザード比（ＨＲ）０．４６（９５％ＣＩ；０．３７、０．５７；ｐ＜０．０００１））。ＦＬＡＵＲＡ試験の結果に基づき、オシメルチニブはＮＣＣＮパネルによりこれらの患者における好ましい一次療法として推奨されている。中でも、ＦＬＡＵＲＡ試験においては、治験組み入れ時における既知の又は治療済みの中枢神経系（ＣＮＳ）転移に関する状態にかかわらず、ＣＮＳ進行の事象は、オシメルチニブ群においては６％の患者で、また標準ＥＧＦＲＴＫＩ群においては１５％で観察されている。更に、ベースライン脳スキャン上でＣＮＳ転移を有する患者においては、オシメルチニブは、標準ＥＧＦＲ－ＴＫＩを上回る、名目上統計的に有意且つ臨床的に重要なＣＮＳＰＦＳの改善を示し、ＣＮＳ進行リスクが５２％減少した（ＨＲ：０．４８；９５％ＣＩ：０．２６～０．８６ｐ＝０．０１４；中央ＣＮＳＰＦＳには達せず（９５％ＣＩ：１６．５、ＮＣ（すなわち、計算不可能））対１３．９ヶ月（９５％ＣＩ：８．３～ＮＣ）（非特許文献１３）。
【０００８】
化学療法及び第１世代ＥＧＦＲＴＫＩ
ＮＳＣＬＣに関するＮＣＣＮの２０１９年ガイドラインは、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患う患者に対する現行の化学療法にＥＧＦＲ－ＴＫＩを追加することを推奨していない。このガイドラインは、非喫煙者又は軽度喫煙経験者であった進行性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患う患者に対する一次治療としての、エルロチニブ単体と、カルボプラチン及びパクリタキセルによる化学療法と組み合わせたエルロチニブと、を比較した無作為化第二相試験のサブグループであるＣＡＬＧＢ３０４０６からのデータに基づく（非特許文献１４）。ＥＧＦＲ変異を患う患者のサブグループにおいては、ＰＦＳ及びＯＳは試験の両治療群で同様であり、エルロチニブの単剤療法と比較して、組み合わせはより多くの副作用を伴った。この試験における化学療法レジメンは、ペメトレキセドを含まなかった。
【０００９】
しかしながら、最近の第三相試験（ＮＥＪ００９）においては、未治療の進行性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患う患者の一次治療としてのゲフィチニブにカルボプラチン及びペメトレキセドを追加することにより、ゲフィチニブの単剤療法と比較して、許容可能な毒性プロファイルを有する患者の無進行生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）が改善された（非特許文献１５、非特許文献１６）。これらのデータは、進行性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣを患う患者の一次治療において、第１世代ＥＧＦＲ－ＴＫＩ療法に化学療法を追加する概念を裏付ける。その他のより小規模な臨床治験は、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣの一次治療としての、化学療法と組み合わせたゲフィチニブ及びエルロチニブなどの第１世代ＥＧＦＲＴＫＩの使用を調査し、これらは合わせて、化学療法と組み合わせた第１世代ＥＧＦＲＴＫＩ療法を裏付けるデータを提供する（非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６）。
【００１０】
第２又は第３世代ＥＧＦＲＴＫＩと組み合わせた化学療法
この設定において第２又は第３世代ＥＧＦＲＴＫＩ（例えばオシメルチニブ）との組み合わせで与えられる化学療法の役割が存在するか否かは、依然として不明である。
（【００１１】以降は省略されています）

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