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公開番号2025116257
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-07
出願番号2025094194,2023205346
出願日2025-06-05,2012-08-17
発明の名称消化器疾患の治療
出願人アイアンウッドファーマシューティカルズインコーポレイテッド
代理人個人,個人
主分類C07K 7/64 20060101AFI20250731BHJP(有機化学)
要約【課題】消化器疾患を治療するためのペプチド、組成物、および方法を提供すること。
【解決手段】本発明は、グアニル酸シクラーゼC(GC-C)受容体を活性化するペプチドおよび他の薬剤を使用して、限定されないが、過敏性腸症候群(IBS)、消化管運動障害、機能性消化管障害、胃食道逆流症(GERD)、十二指腸胃逆流、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、機能性胸焼け、消化不良、内臓痛、胃不全麻痺、慢性偽性腸閉塞(または偽性結腸閉塞)、便秘に関連する障害および状態、ならびに本明細書に記載される他の状態および障害を含む消化器疾患および状態を治療するための、ペプチド、組成物、および関連する方法を特徴とする。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載のペプチドまたは方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、消化器疾患を治療するためのペプチド、組成物、および方法に関する。
続きを表示（約 2,600 文字）【背景技術】
【０００２】
消化器疾患（ＧＩ）は、米国だけで２，０００万～６，０００万人の人々に影響を及ぼす一般的な腸の慢性疾患である過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を含む（ＬｅｈｍａｎＢｒｏｔｈｅｒｓのＧｌｏｂａｌＨｅａｌｔｈｃａｒｅにおける過敏性腸症候群に関する業界最新情報（１９９９年９月付））。ＩＢＳは、胃腸科医によって診断される最も一般的な疾患であり、プライマリーケア医への受診の１２％を占める（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ２００１，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１２０：６５２－６６８）。米国では、直接的な医療費および欠勤による間接的な費用により、ＩＢＳの経済的影響は年間に２５０億ドルであると推定される（Ｔａｌｌｅｙ１９９５，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ
１０９：１７３６－１７４１）。ＩＢＳに罹患する患者は、欠勤が３倍多く、生活の質の低下を報告している。ＩＢＳを治療するために存在する処方の選択肢が少ないため、ＩＢＳに苦しむ患者の満たされていない非常に大きな医療上の必要性が存在する。
【０００３】
ＩＢＳに罹患する患者は、腹痛および排便パターンの障害に苦しんでいる。優勢な排便習慣に基づいて、ＩＢＳ患者の３つのサブグループが定義されている：便秘型過敏性腸症候群（ｃ－ＩＢＳ）、下痢型過敏性腸症候群（ｄ－ＩＢＳ）、または２つの過敏性腸症候群の交互型（ａ－ＩＢＳ）。ｃ－ＩＢＳに罹患する人々の推定数は、ＩＢＳ患者の２０～５０％であり、３０％であると言われることが多い。同様の性比を有する他の２つのサブグループとは対照的に、ｃ－ＩＢＳは女性により多く見られる（３：１の比率）（Ｔａｌｌｅｙｅｔａｌ．１９９５，ＡｍＪＥｐｉｄｅｍｉｏｌ１４２：７６－８３）。
【０００４】
ＩＢＳの定義および診断基準は、「ローマ基準」に形式化されており（Ｄｒｏｓｓｍａｎｅｔａｌ．１９９９，Ｇｕｔ４５：ＳｕｐｐｌＩＩ：１－８１）、臨床診療において広く受け入れられている。最近、ＩＢＳの病因における炎症の役割に関する証言が増加している。報告によると、ＩＢＳ患者のサブセットが、結腸炎症および肥満細胞における小さいながらも有意な増加、誘導性一酸化窒素（ＮＯ）およびシンターゼ（ｉＮＯＳ）の増加、ならびに炎症性サイトカインの発現の変化を有することが示されている（ＭｅｄｓｃａｐｅＣｏｖｅｒａｇｅによるＤＤＷＷｅｅｋのＴａｌｌｅｙ２０００からの報告）。
【０００５】
消化器疾患は便秘も含むことができ、３，４００万人もの米国人が慢性便秘（ＣＣ）に関連する症状に苦しんでおり、８５０万人の患者が治療を求めてきた。ＣＣに罹患する患者は、硬い塊状の便、排便時のいきみ、残便感、および１週間に３回未満の排便を経験することが多い。ＣＣの不快感および膨満感は、患者の作業能力および典型的な日常活動に参加する能力を低下させることにより、彼らの生活の質に大きな影響を及ぼす。
【０００６】
ＣＣ患者の半数は、現在利用可能なＣＣの治療に満足していない。よって、ＣＣを治療する新しい化合物および方法の必要性が依然として存在する。
【０００７】
特許文献１（米国特許第７，３０４，０３６号）および特許文献２（米国特許第７，３７１，７２７号）は、消化器疾患の治療のために、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ－Ｃ）受容体の作動薬として作用するペプチドを開示している。開示される特定のペプチドの１つは、以下のアミノ酸配列からなるリナクロチドである：ＣｙｓＣｙｓＧｌｕＴｙｒＣｙｓＣｙｓＡｓｎＰｒｏＡｌａＣｙｓＴｈｒＧｌｙＣｙｓＴｙｒ。これらの特許は、リナクロチドおよび関連するペプチドを調製するための方法も開示している。
【０００８】
リナクロチドは、以下のアミノ酸構造を有する：
TIFF
2025116257000001.tif
24
132
【０００９】
リナクロチドは、経口投与され、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｃ）および慢性便秘（ＣＣ）の治療のために、現在、臨床試験中であり、（１）内臓痛の軽減、（２）膨満感の軽減、および（３）消化管通過の増加を含むＧＩの生理機能に大きな影響を有する：これは、排便回数の増加および便の硬さの改善につながる可能性がある。経口投与されたリナクロチドは、管腔側においてＧＣ－Ｃを活性化することにより局所的に作用する：治療用量レベルでの経口投与後には、検出可能なレベルのリナクロチドは全身に認められない。よって、リナクロチドの臨床試験、ならびにリナクロチドおよび関連するペプチドを用いて行われた前臨床試験の結果から、ＧＣ－Ｃペプチド作動薬が治療に使用され得ることが示唆される。
【００１０】
米国特許第７，３０４，０３６号および第７，３７１，７２７号の内容は、参照により、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、α－アミン基で、グアニル酸シクラーゼ－Ｃ（ＧＣ－Ｃ）受容体を活性化すること、および／または異なる親和性で該受容体に結合することが可能なケトン誘導体に修飾され得るペプチドを特徴とする。本発明はまた、さらなる硫黄原子とのシステイン結合で修飾され得、かつ、それらのαアミン基でさらに修飾され得るペプチドも特徴とする。他の組織では低レベルのＧＣ－Ｃが検出されているが、ＧＣ－Ｃは、哺乳動物の腸機能における重要な調節因子である。ＧＣ－Ｃは、内因性ホルモンであるグアニリンおよびウログアニリン、ならびに熱安定性エンテロトキシンファミリー由来の腸内細菌ペプチド（ＳＴペプチド）に反応する。作動薬がＧＣ－Ｃに結合すると、第２のメッセンジャーである環状ＧＭＰ（ｃ－ＧＭＰ）の上昇、ならびに塩化物および炭酸水素塩分泌の増加が見られ、腸液分泌の増加がもたらされる。本発明のいくつかの例において、本明細書に記載されるペプチドは、ｃ－ＧＭＰレベル上昇の増加をもたらすことができ、消化器疾患を治療するための治療選択肢を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
（【００１１】以降は省略されています）

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