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公開番号2025106385
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-15
出願番号2025061696,2023033407
出願日2025-04-03,2016-06-10
発明の名称プロテオパシーを治療又は予防する方法
出願人アッシャー・サード・イニシアティブ・インコーポレイテッド
代理人弁理士法人川口國際特許事務所
主分類A61K 31/5025 20060101AFI20250708BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する。
【解決手段】有効量の式IIの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法である。
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式中、Halは、ハロゲン原子;R₁は、独立してハロゲン原子、アルキル等;R₂は、独立してハロゲン原子、アルキル等;R₃は、H、アルキル等である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
有効量の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法：
TIFF
2025106385000350.tif
64
158
式中、
Ｈａｌは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、又は－Ｂｒであり；
ｘは、０～５の範囲の整数であり；
各Ｒ
１
は、独立して－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｂｒ、－Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキル、－Ｏ－Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキル、－ＣＮ、－ＣＦ
３
、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ
３
）、又は－Ｃ≡ＣＣＨ
２
ＯＨであり；
ｙは、０～５の範囲の整数であり；
各Ｒ
２
は、独立して－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキル、－Ｏ－Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキル、－ＣＮ、－ＣＦ
３
、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ
３
）、又は－Ｃ≡ＣＣＨ
２
ＯＨであり；
Ｒ
３
は、－Ｈ、－Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル、－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキレン）－ＯＨ、－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキレン）－フェニル、－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキレン）－Ｏ－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル）、－Ｃ
２
－Ｃ
６
アルケニル、－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキレン）－Ｃ（Ｏ）Ｒ
４
、－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキレン）－Ｒ
５
、
TIFF
2025106385000351.tif
21
156
であり；
Ｒ
４
は、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル）、－ＮＨ
２
、－ＮＨ（Ｃ
１
続きを表示（約 2,800 文字）【請求項２】
化合物が、構造：
TIFF
2025106385000355.tif
91
156
TIFF
2025106385000356.tif
197
161
TIFF
2025106385000357.tif
228
164
TIFF
2025106385000358.tif
210
168
TIFF
2025106385000359.tif
190
165
TIFF
2025106385000360.tif
198
163
TIFF
2025106385000361.tif
157
164
TIFF
2025106385000362.tif
194
159
TIFF
2025106385000363.tif
102
154
又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有効量の式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法：
TIFF
2025106385000364.tif
75
164
式中、
Ｈａｌは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、又は－Ｂｒであり；
ｘは、０～５の範囲の整数であり；
各Ｒ
１
は、独立して－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｂｒ、－Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキル、－Ｏ－Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキル、－ＣＮ、－ＣＦ
３
、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ
３
）、又は－Ｃ≡ＣＣＨ
２
ＯＨであり；
Ｒ
３
は、－Ｈ、－Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル、－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキレン）－ＯＨ、－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキレン）－フェニル、－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキレン）－Ｏ－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル）、－Ｃ
２
－Ｃ
６
アルケニル、－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキレン）－Ｃ（Ｏ）Ｒ
４
、－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキレン）－Ｒ
５
、
TIFF
2025106385000365.tif
18
156
であり；
Ｒ
４
は、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル）、－ＮＨ
２
、－ＮＨ（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル）、－ＮＨ（（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキレン）－ＯＨ）、－ＮＨ（（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキレン）Ｎ（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル）
２
）、－Ｎ（Ｃ
１
－Ｃ
６
【請求項４】
化合物が、構造:
TIFF
2025106385000369.tif
26
155
又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
有効量の構造：
TIFF
2025106385000370.tif
57
158
を有する化合物４６又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法。
【請求項６】
有効量の式ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法：
TIFF
2025106385000371.tif
42
156
【請求項７】
化合物が、構造：
TIFF
2025106385000372.tif
38
160
又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
有効量の式Ｖの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法：
TIFF
2025106385000373.tif
50
160
式中、
Ｒ
１
は：
TIFF
2025106385000374.tif
65
157
であり；
Ｒ
２
は：
TIFF
2025106385000375.tif
61
155
であり；
Ｈａｌは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、又は－Ｂｒであり；
ａは、０、１、又は２である。
【請求項９】
化合物が、構造：
TIFF
2025106385000376.tif
187
156
TIFF
2025106385000377.tif
214
158
TIFF
2025106385000378.tif
210
157
TIFF
2025106385000379.tif
42
157
又はその薬学的に許容される塩を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
有効量の式ＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法：
TIFF
2025106385000380.tif
37
155
式中、
Ｒ
３
は：
TIFF
2025106385000381.tif
83
161
であり；
ｂは、０又は１であり；
ｃは、１又は２である。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年６月１１日に出願された米国仮出願第６２／１７４，３３２号及び２０１５年６月１１日に出願された米国仮出願第６２／１７４，３３８号の利益を主張する。
続きを表示（約 2,900 文字）【背景技術】
【０００２】
生命体内の臓器及び細胞の適切な働きは、タンパク質の適切な作用に依拠している。タンパク質は、一次アミノ酸配列；タンパク質ドメインを形成し、そして最も重要なことに、アルファらせん及びベータシートを含む二次構造；並びにポリペプチド鎖骨格及びアミノ酸側鎖の相互作用を含む三次元でのペプチド鎖の複雑な折り畳みの結果としての三次構造を有する生物学的な実体である。幾つかのタンパク質は、複数のタンパク質の四次構造への配置がその適切な機能にとって極めて重大な意味をもつ複数のサブユニットの複合体として作用する。
【０００３】
タンパク質が正しい三次元構造に折り畳まれないと、プロテオパシー（タンパク質症又はタンパク質立体構造症（ｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｄｉｓｏｒｄｅｒ）といわれることもある）という病気になることがある。この欠陥は、タンパク質の遺伝子の１以上の突然変異又は酸化的ストレス、アルカローシス、アシドーシス、ｐＨシフト及び浸透圧ショックのような環境因子に起因し得る。タンパク質の誤った折り畳みは、病気を悪化させ得るアミロイド班又は原繊維になる集塊（ｃｌｕｍｐｉｎｇ）又は凝集（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）を引き起こすことがあり得る。プロテオパシーは、広範な疾患、例えば、神経変性病（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン病、プリオン病）；とりわけα１－抗トリプシン、免疫グロブリン軽及び重鎖、ラクトアドヘリン、アポリポタンパク質、ゲルゾリン、リゾチーム、フィブリノーゲン、心房性ナトリウム利尿因子、ケラチン、ラクトフェリン及びベータ－２ミクログロブリンのような他の非神経系タンパク質のアミロイドーシス；鎌状赤血球病；白内障；嚢胞性線維症；網膜色素変性症；並びに腎性尿崩症を含む。
【０００４】
分子シャペロンは、適切なタンパク質の折り畳み、タンパク質の転移、及び／又はタンパク質の分解を助ける生体分子である。分子シャペロンの例には熱ショックタンパク質があり、これはヒトゲノムにおいて７つの異なるファミリーに分類され、ＨＳＰＨ（Ｈｓｐ１１０）、ＨＳＰＣ（Ｈｓｐ９０）、ＨＳＰＡ（Ｈｓｐ７０）、ＤＮＡＪ（Ｈｓｐ４０）、ＨＳＰＢ（低分子量Ｈｓｐ（ｓＨｓｐ））、ヒトシャペロニンＨＳＰＤ／Ｅ（ＨＳＰ６０／ＨＳＰ１０）及びＣＣＴ（ＴＲｉＣ）を含む。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：
【０００６】
TIFF
2025106385000001.tif
37
153
式中、Ｒは、フルオロ、クロロ、ヨード、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、又は－（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ
３
）である。
【０００７】
本発明はまた、有効量の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：
【０００８】
TIFF
2025106385000002.tif
61
162
式中、Ｈａｌは、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、又は－Ｂｒであり；
ｘは、０～５の範囲の整数であり；
各Ｒ
１
は、独立して－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｉ、－Ｂｒ、－Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキル、－Ｏ－Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキル、－ＣＮ、－ＣＦ
３
、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ
３
）、又は－Ｃ≡ＣＣＨ
２
ＯＨであり；
ｙは、０～５の範囲の整数であり；
各Ｒ
２
は、独立して－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキル、－Ｏ－Ｃ
１
－Ｃ
３
アルキル、－ＣＮ、－ＣＦ
３
、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ
３
）、又は－Ｃ≡ＣＣＨ
２
ＯＨであり；
Ｒ
３
は、－Ｈ、－Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル、－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキレン）－ＯＨ、－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキレン）－フェニル、－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキレン）－Ｏ－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル）、－Ｃ
２
－Ｃ
６
アルケニル、－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキレン）－Ｃ（Ｏ）Ｒ
４
、－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキレン）－Ｒ
５
、
【０００９】
TIFF
2025106385000003.tif
21
156
であり；
Ｒ
４
は、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル）、－ＮＨ
２
、－ＮＨ（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル）、－ＮＨ（（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキレン）－ＯＨ）、－ＮＨ（（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキレン）Ｎ（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル）
２
）、－Ｎ（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル）（（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキレン）－ＣＮ）、－Ｎ（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル）（（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキレン）Ｎ（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル）
２
）、－ＮＨ（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキレン）－Ｏ－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル）、
【００１０】
TIFF
2025106385000004.tif
144
161
TIFF
2025106385000005.tif
136
161
であり;
ａは、０～１０の範囲の整数であり；
ｂは、０～８の範囲の整数であり；
ｃは、０～６の範囲の整数であり；
Ｒ
５
は、
（【００１１】以降は省略されています）

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