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公開番号2025106349
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-15
出願番号2025060460,2023187032
出願日2025-04-01,2018-12-21
発明の名称リポソームの中にカプセル化されたトリテルペノイド抗真菌薬の注射可能な組成物
出願人サイネクシス,インコーポレーテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/4439 20060101AFI20250708BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】真菌感染症を治療する方法において使用される組成物及び治療する方法を提供する。
【解決手段】エンフマフンギンに由来するトリテルペノイド抗真菌薬化合物をカプセル化している単一二分子膜小胞の注射可能な組成物を静脈内投与して真菌感染症を治療又は予防することが可能であるが、該注射可能な組成物は、局所注射部位反応(ISR)が低減されている。該エンフマフンギンに由来するトリテルペノイド抗真菌薬化合物は、(1,3)-β-D-グルカン合成の阻害薬であり、真菌感染症(例えば、全身性真菌感染症、例えば、カンジダ属各種(Candida species)及びアスペルギルス属各種(Aspergillus species)によって引き起こされる真菌感染症)の治療又は予防において有用である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
注射可能な組成物であって、
水相；及び、
１以上の単層小胞［ここで、該単層小胞は、それぞれが、リン脂質及びコレステロ
ールを含んでおり、並びに、それぞれが、式（Ｉ）
TIFF
2025106349000013.tif
61
164
〔式中、
Ｘは、Ｏ又はＨ、Ｈであり；
Ｒ
ｅ
は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ｆ
Ｒ
ｇ
、又は、１個若しくは２個の窒素原子を含んでいる６員環
ヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基は、環炭素において、フルオロ若しくは
クロロで１置換されていてもよいか、又は、環窒素において、酸素で１置換されていても
よい）であり；
Ｒ
ｆ
、Ｒ
ｇ
、Ｒ
６
及びＲ
７
は、それぞれ独立して、水素又はＣ
１
－Ｃ
３
アルキルであり
；
Ｒ
８
は、Ｃ
１
－Ｃ
４
アルキル、Ｃ
３
－Ｃ
４
シクロアルキル又はＣ
４
－Ｃ
５
シクロアルキ
ル－アルキルであり；
Ｒ
９
は、メチル又はエチルであり；及び、
Ｒ
８
とＲ
９
は、一緒に、１個の酸素原子を含んでいる６員飽和環を形成してもよい〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物をカプセル化している］
；
を含んでおり；
ここで、前記１以上の単層小胞は、前記水相の中で水和している；
前記注射可能な組成物。
続きを表示（約 960 文字）【請求項２】
前記注射可能な組成物の中の前記カプセル化された式（Ｉ）で表される化合物又はその
薬学的に許容される塩若しくは水和物の濃度が、約０．０１～約５０ｍｇ／ｍＬである、
請求項１に記載の注射可能な組成物。
【請求項３】
前記水相が糖を含んでいる、請求項１に記載の注射可能な組成物。
【請求項４】
前記糖が、単糖類、二糖類及びそれらの組合せから選択される、請求項３に記載の注射
可能な組成物。
【請求項５】
前記糖が、スクロース、トレハロース、ラクトース、グルコース、フルクトース及びガ
ラクトース並びにそれらの組み合わせから選択される、請求項４に記載の注射可能な組成
物。
【請求項６】
前記水相のｐＨが、約５．０～約７．０の範囲内である、請求項３に記載の注射可能な
組成物。
【請求項７】
前記１以上の単層小胞が、ホスファチジルコリン、ホスファチジン酸、ホスファチジル
セリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール又はそれらの組
み合わせを含んでいる、請求項１に記載の注射可能な組成物。
【請求項８】
前記１以上の単層小胞が、ホスファチジルコリン及びホスファチジルグリセロールを含
んでいる、請求項１に記載の注射可能な組成物。
【請求項９】
前記ホスファチジルコリンが、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイル
ホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、ダイズホスファチジルコリン、ジラウ
ロイルホスファチジルコリン及びジミリストイルホスファチジルコリンから選択される、
請求項８に記載の注射可能な組成物。
【請求項１０】
前記ホスファチジルグリセロールが、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジ
ステアロイルホスファチジルグリセロール、ジラウロイルホスファチジルグリセロール及
びジミリストイルホスファチジルグリセロールから選択される、請求項８に記載の注射可
能な組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、エンフマフンギンに由来するトリテルペノイド抗真菌薬化合物をカプセル化
しているリポソーム小胞を含んでいる組成物に関する。より詳細には、本発明は、（１，
３）－β－Ｄ－グルカン合成の阻害薬であるエンフマフンギン由来トリテルペノイド（又
は、その薬学的に許容される塩若しくは水和物）をカプセル化しているリン脂質二分子膜
小胞を含んでいる組成物に関し、それは、全身性真菌感染症を治療及び／又は予防するた
めに使用することができる。本発明の組成物は、良好な局所忍容性特性を有しており、注
射による投与によく適している。
続きを表示（約 2,200 文字）【背景技術】
【０００２】
真菌感染症は、主要な医療問題であり、そして、最も一般的には、侵襲性真菌症（例え
ば、カンジダ症、侵襲性アスペルギルス症）、限局性真菌感染症（例えば、腹部、脳、肺
などに限局する胸膜膿胸及び膿瘍）及び粘膜皮膚感染症（例えば、口腔、食道及び外陰膣
のカンジダ症）として現れる。感染の種類及び範囲は、真菌病原体の病原性因子、宿主の
防御及び関与する解剖学的領域に依存する。
【０００３】
重度の全身性真菌感染症は、免疫力が低下している患者において、例えば、悪性腫瘍を
治療するために化学療法を受けている患者、又は、慢性炎症状態を治療するために免疫調
節剤を投与されている患者、又は、後天的若しくは遺伝的障害による免疫不全を患ってい
る患者などにおいて、より一般的である。現在利用可能な抗真菌療法にもかかわらず、全
身性真菌感染症は、その病原体及びその患者の基礎症状に応じて、死亡率は最大で５０％
である。
【０００４】
エンフマフンギンは、セイヨウネズ（Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓｃｏｍｍｕｎｉｓ）の生き
ている葉に付いているホルモネア属種（Ｈｏｒｍｏｎｅｍａｓｐｐ．）の発酵において
生成されるヘミアセタールトリテルペン配糖体である（米国特許第５，７５６，４７２号
；Ｐｅｌａｅｚｅｔａｌ．，ＳｙｓｔｅｍａｔｉｃａｎｄＡｐｐｌｉｅｄ
Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２３：３３３－３４３，２０００；Ｓｃｈｗａｒｔｚ
ｅｔａｌ．，ＪＡＣＳ，１２２：４８８２－４８８６，２０００；Ｓｃｈｗ
ａｒｔｚ，Ｒ．Ｅ．，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃＰａｔｅｎｔｓ，１１（１１）：１７６１－１７７２，２００１）。エンフマフ
ンギンは、インビトロの抗真菌活性を有する何種類かのトリテルペン配糖体のうち１つで
ある。エンフマフンギン及び別の抗真菌トリテルペノイド配糖体の抗真菌作用機序は、（
１，３）－β－Ｄ－グルカン合成酵素に対するその特異作的用による、真菌細胞壁グルカ
ン合成の阻害であると確認された（Ｏｎｉｓｈｉｅｔａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ
ｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４４：３６８－３７７
，２０００；Ｐｅｌａｅｚｅｔａｌ．，ＳｙｓｔｅｍａｔｉｃａｎｄＡｐ
ｐｌｉｅｄＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２３：３３３－３４３，２０００）。１，
３－β－Ｄ－グルカン合成酵素は、多くの種類の病原性真菌の中に存在し、従って、広範
な抗真菌スペクトルをもたらすので、抗真菌作用にとって依然として魅力的な標的である
。加えて、哺乳類には１，３－β－Ｄ－グルカン合成酵素に相当するものが存在しないの
で、その機序に基づく毒性は殆どないか又は全く無い。
【０００５】
さまざまなエンフマフンギン誘導体が開示されており、例えば、国際特許公開第２００
７／１２６９００号及び国際特許公開第２００７／１２７０１２号に開示されている。
【０００６】
ＳＣＹ－０７８は、本明細書中に記載されているエンフマフンギン誘導体の代表的な化
合物であり、薬物耐性株を包含する多くのカンジダ属各種（Ｃａｎｄｉｄａｓｐｅｃｉ
ｅｓ）及びアスペルギルス属各種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｓｐｅｃｉｅｓ）に対して
活性を有する。ＳＣＹ－０７８は、下記式：
TIFF
2025106349000001.tif
65
158
【０００７】
で表される、カルボン酸とアルキルアミノエーテルで置換されたトリテルペノイド誘導体
である。
【０００８】
理論に拘束されることは意図しないが：アミノ官能基及びカルボン酸官能基によって
、ＳＣＹ－０７８は両親媒性分子であり、ミセル形成、表面及び血漿タンパク質への結合
などの界面活性剤のような挙動を示す。
【０００９】
ＳＣＹ－０７８の静脈内投与は、疼痛、刺激、炎症及び静脈炎などの局所注射部位反応
（以下、「ＩＳＲ」と称する）を伴っており、これらが、末梢静脈を介したその投与を妨
げてきた。観察されたＩＳＲの根本的な機序は明確には理解されていないが、また、理論
拘束されることは意図しないが：観察されたＩＳＲは、ＳＣＹ－０７８が経静脈的に血
流に導入されたときのＳＣＹ－０７８と注射部位の血管内皮との局所的な直接的相互作用
に起因する可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
米国特許第５，７５６，４７２号
国際特許公開第２００７／１２６９００号
国際特許公開第２００７／１２７０１２号
【非特許文献】
（【００１１】以降は省略されています）

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