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公開番号2025102760
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-08
出願番号2025030145,2021146604
出願日2025-02-27,2014-08-18
発明の名称シリコーン系腸管CT造影材料
出願人ザリージェンツオブザユニバーシティオブカリフォルニア,The Regents of the University of California
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 51/06 20060101AFI20250701BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】本発明は、CT撮像における使用のためのケイ素系ポリマー造影媒体を提供する。
【解決手段】例示的な実施形態において、本発明は、腸管造影媒体製剤を提供する。例示的な製剤は、(a)水中で乳化されたケイ素系ポリマー油を含む腸管造影媒体を含む。例示的なケイ素系ポリマー油は、約50eSt～100,000eStの粘度を有する。様々な実施形態において、ケイ素系ポリマー油は、腸内投与を必要とする対象への製剤のそのような投与と適合するビヒクルまたは分散媒体を用いて乳化される。例示的な実施形態においては、造影材料は、材料が界面活性剤の存在下で乳化される薬学的に許容されるビヒクル中に組み込まれる。例示的な実施形態においては、ケイ素系ポリマーは、造影材料製剤の重量の30%以上を占める。
【選択図】図2
特許請求の範囲【請求項１】
対象の腹部に対して実施される医学的撮像手順と同時に前記対象に経口送達するために製剤化される腸管造影媒体製剤であって、
少なくとも１つのケイ素系ポリマーまたはコポリマー材料（例えば、ポリシロキサン）のエマルジョンまたは懸濁液、水性ビヒクル成分、および薬学的に許容される水性ビヒクルである前記水性成分を含む水中油エマルジョンまたは懸濁液中に前記少なくとも１つのケイ素系ポリマーを維持する乳化剤または分散剤を含み、前記ケイ素系ポリマーまたはコポリマー材料が、ケイ素系ポリマー成分を含む直鎖状の、分枝状の、または架橋された構造およびケイ素系ポリマーまたはコポリマーを含むポリマーブレンド、ならびのその組合せから選択されるメンバーである、腸管造影媒体を含む、前記製剤。
続きを表示（約 810 文字）【請求項２】
対象の腹部に対して実施される医学的撮像手順と同時に前記対象に経口送達するために製剤化される腸管造影媒体製剤であって、ケイ素系ポリマーを含む、前記製剤。
【請求項３】
Ｘ線撮像またはコンピューター断層撮影における使用のために製剤化される腸管造影媒体製剤であって、ケイ素系ポリマーを含む、前記製剤。
【請求項４】
診断的有効量の前記腸管造影媒体を含む単位用量製剤である、請求項１～３のいずれか一項に記載の腸管造影媒体製剤。
【請求項５】
成人ヒト用量あたり約８００ｍＬ～約１２００ｍＬの単位用量製剤であり、４００ｍＬ～５００ｍＬの容量などのより小さい容器に分割することができる、請求項１～４のいずれか一項に記載の腸管造影媒体製剤。
【請求項６】
約５０～約１００ｍＬの容量の単位用量製剤である、請求項１～５のいずれか一項に記載の腸管造影媒体製剤。
【請求項７】
約１００ｍＬ～約８００ｍＬの容量の単位用量製剤である、請求項１～６のいずれか一項に記載の腸管造影媒体製剤。
【請求項８】
前記ケイ素系ポリマーが室温または体温で液体である（例えば、シリコーン油、フルオロシリコーンポリマー、分枝状シリコーンポリマー、ケイ素系ポリマーゲル、およびケイ素系ポリマー固体などの架橋ケイ素系ポリマー）、請求項１～７のいずれか一項に記載の腸管造影媒体製剤。
【請求項９】
少なくとも約３０％重量／重量（３０～１００％重量／重量パーセンテージ）の前記ケイ素系ポリマーを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の腸管造影媒体製剤。
【請求項１０】
少なくとも約６０％重量／重量の前記ケイ素系ポリマーを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の腸管造影媒体製剤。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001] 本出願は、３５ＵＳＣ１１９（e）の下で、あらゆる目的のため、全体として
参照により本明細書に組み込まれる２０１３年８月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／８６６，８０６号の利益を主張する。
続きを表示（約 3,600 文字）【背景技術】
【０００２】
[0002] コンピューター断層撮影（CT）は、緊急の外傷トリアージ、腹部疼痛の評価、および炎症性または虚血性腸管の評価などの多くの普遍的な臨床計画の評価のための他の全ての診断試験を凌駕している。ＣＴ撮像のための造影材料の開発は、特に内臓がよりあわされた構造を示す腹部および骨盤において医学的撮像を大幅に改革した。ＣＴ用の造影材料の価値が証明されているにも関わらず、実質的に改善された臨床用薬剤は過去２０年の間、導入されていない。市販のＣＴ造影材料は全て、ヨウ素（血管内もしくは腸内）またはバリウム（腸内のみ）に基づくものである。
【０００３】
[0003] 現行の臨床用ＣＴ造影材料の基本的な限界は、それらが相互に、または金属片、石灰化、手術用ステープルラインまたはインプラントなどの他の放射線不透過構造体との識別ができないことである。個々の物質の既知の８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比に基づいて、撮像したボクセルを物質弁別することができる、現在広まりつつある臨床技術である二重エネルギーＣＴ（DECT）または多重エネルギーＣＴにおいても、ヨウ素系およびバリウム系造影材料は、その８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比が実質的に同一であるため、相互に容易に識別することができない。この制限によって臨床的な混乱および遅延が生じる。例えば、経口バリウム造影剤と静脈内ヨウ素造影剤で強調したＣＴスキャンが腹膜内への造影剤の漏出を示した場合、その漏出が、それぞれ臨床的な緊急事態であるが、全く異なる管理を必要とするものである出血（ヨウ素）、腸管穿孔（バリウム）、または尿道の損傷（排泄されたヨウ素）のいずれによるものか曖昧なことがある。そのような曖昧さは、混乱、遅延、および医療過誤をもたらす。曖昧さを解決するために、時間の損失および治療の機会の減少を犠牲にしてスキャンを繰り返すことができる。ＣＴスキャンの繰り返しは、放射線量を追加することにもなる。ＣＴ放射線量についての公衆の関心の増大により、ＣＴ線量の低減に焦点を当てた２０１１年のＮＩＨのサミットが行われた。多重エネルギーまたはスペクトル撮像が可能なＣＴスキャナーが開発されているが、改善された能力をもってしても、これらの新規なＣＴ技術はバリウム系の従来の造影材料からヨード系のものを容易に識別することはできそうにない。
【０００４】
[0004] 広範囲の疾患における腸管外の液体の集積、腸管穿孔、および集塊を検知するために、ＣＴ撮像時に明るいシグナルで腸管腔をマーキングする、「ポジティブ」腸管ＣＴ造影剤が高い価値を有することには、議論の余地がない。腸管と似た腫瘍、膿瘍、および血腫は、ＣＴの解釈における周知の診断上の陥穽である。「ポジティブ」腸管造影剤の価値にも関わらず、明るい腸管造影材料は逆説的に、１）造影材料の漏出が血管の出血によるものか、腸管腔に由来するものかが不明確であり得る外傷；２）強調されない腸管壁が明るい管腔内腸管造影材料によって不明瞭になり得る腸管の虚血および梗塞；３）ＩＶ造影剤による腸管壁の超強調が活動性疾患の最も信頼できる特徴である、腸管の炎症、４）腸管または強調している腫瘍へのヨード造影剤の溢出が腸管造影剤の存在によって遮蔽される腸管出血；および５）腸管造影剤が３次元の再構成を制限するＣＴ血管造影など、疾患の中でも最も重篤なものについての静脈内造影ＣＴによる知見を不明瞭にしてしまう。
【０００５】
[0005] 現行の腸管ＣＴ造影材料のさらなる限界は、毒性および合併症である。バリウム
系の薬剤は、漏出部位において、重篤な、致命的にもなり得る腹膜炎を惹起し、または感染症を悪化させることがあり、部分的な腸閉塞を完全な腸閉塞に転化することがある。ヨード剤は不注意に吸引すると重篤で致命的でさえある肺炎を惹起し、生命を脅かすアレルギー型反応を惹起することもあり、この心配のため、以前に反応を起こしたことがある患者の１％までにその使用が制限されている。これは、部分的にはいくつかの臨床ＣＴ剤の浸透圧が高いことに関連し得る。さらに、これらの薬剤のいくつかは褐色であり、味が悪い。いくらかの患者（１～３％まで）はヨード造影材料に反応する。
【０００６】
[0006] 水またはヨウ素もしくはバリウムを含まないソルビトールもしくはメチルセルロースなどの非吸収性炭水化物を含む液体などの「ニュートラル」腸管ＣＴ造影材料は、ＣＴシグナル中で水または軟組織と類似し、ＣＴ撮像において－１０～６０Ｈｏｕｎｓｆｉｅｌｄ単位のＣＴ数を有する。これらの薬剤は、腸管腔を拡大し、静脈内造影材料が、さもなければ「ポジティブ」腸管造影材料によって不明瞭にされ得る腸管壁の相対的に高いか、または低い血管分布を鮮明に示すのを可能にするために一般的に用いられる。これらの薬剤からのシグナルは天然の軟組織または水のシグナルと類似するため、それらは、腸管漏出、管腔外での液体集積、腹腔内膿瘍、または血腫について「ポジティブ」腸管造影剤ほど診断を自信のあるものにすることができない。
【０００７】
[0007] 「ネガティブ」腸管造影剤は、一般的には用いられていないが、－２０Ｈｏｕｎｓｆｉｅｌｄ単位未満のＣＴ数を有する。ピーナッツ油または植物油などの炭化水素油は「ネガティブ」腸管造影材料を提供するために用いられ、これは静脈内造影剤と共に与えた場合、腸管壁および腸管壁強調の優れた描写を提供することができるが、「ネガティブ」造影剤は良好に許容されない。さらに、「ネガティブ」および「ニュートラル」造影剤は、それぞれ、天然の液体または脂肪と類似し、したがって、腸または血管の外部の液体集積は、シグナルが造影材料と液体または脂肪を表すかどうかに関して曖昧であるため、「ネガティブ」および「ニュートラル」造影材料は、腸管漏出または管腔外液体集積、膿瘍、または血腫を描写するのにポジティブ腸管造影材料ほど有用ではない。
【０００８】
[0008] 二重エネルギーＣＴおよびスペクトルＣＴは、１つはより高い全体エネルギーを有し、１つはより低い全体エネルギーを有する、２つの異なるエネルギーのＸ線スペクトルを用いた対象の同時的またはほぼ同時的な撮像を可能にする。個々の材料は、低エネルギー対高エネルギーＸ線スペクトルでのＸ線減衰のユニークな比を示し、したがって、低対高Ｘ線エネルギースペクトル減衰の差異を用いて、ＣＴ撮像において個々の材料間を識別することができる。Ｘ線スペクトルは、典型的には、Ｘ線管電位設定により決定される。例えば、管電位を８０ｋＶｐに設定すると、低エネルギーＸ線スペクトルを生成し、１４０ｋＶｐに設定すると高エネルギーＸ線スペクトルを生成する。８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比は、材料の濃度とは無関係に、任意の個々の材料について固定される。したがって、Ｘ線管電位が８０および１４０ｋＶｐに設定される二重エネルギーＣＴでの２つの材料の撮像は、その公知の特徴的な８０：１４０ｋＶｐのＣＴ数比に基づいて２つの材料の識別を可能にする。物質弁別を、ＣＴ画像の再構成の前に検出器により得られたか、または再構成されたＣＴ画像から取得することができるＣＴ投影データに対して実施することができる。
【０００９】
[0009] また、現在の二重エネルギーおよびスペクトルＣＴ画像を、ＣＴスキャン画像が、４０～１４０ｋｅＶから選択されるエネルギーなどの、任意の所与のＸ線エネルギーの単色Ｘ線を用いて得られたかのように見えるものをシミュレートする画像である、仮想単色画像として再構成することもできる。これらの仮想単色画像において、ヨードおよびバリウム造影材料は、低いｋｅＶ設定（４０～７０ｋｅＶ）では高度に「ポジティブ」であるように見え、高いｋｅＶ設定（１４０ｋｅＶ）では、ヨードおよびバリウム造影材料のシグナルが水または軟組織の標準ベースライン（約－１０～５０Ｈｏｕｎｓｆｉｅｌｄ単
位）まで減少するようにシグナルを徐々に低下させる。換言すれば、バリウムおよびヨウ素は、低いｋｅＶでは「ポジティブ」造影剤として働き、高いｋｅＶでは「ニュートラル」造影剤として働くことができる。しかしながら、ヨードおよびバリウム剤は、依然として相互に識別することができない。
【００１０】
[0010] 「ポジティブ」、「ニュートラル」および「ネガティブ」造影剤として同時に働くことができる腸管ＣＴ造影材料は存在しないか、または以前には報告されていない。
（【００１１】以降は省略されています）

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