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公開番号2025090640
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-17
出願番号2025032861,2023053119
出願日2025-03-03,2016-08-05
発明の名称均質オリゴマーを調製するためのキラル試薬
出願人エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07F 9/6558 20060101AFI20250610BHJP(有機化学)
要約【課題】望ましくない多くのジアステレオマーを調製することを避けるために、合成前に特異的ジアステレオマーを選択して、次いで立体化学的に純粋な又は実質的に純粋な形の選択ジアステレオマーを合成するための化合物及び方法を提供する。
【解決手段】ジアステレオマーとして純粋な又は実質的にジアステレオマーとして純粋な活性化ホスホラミドクロリデートモルホリノヌクレオシド、それらの調製方法、及びジアステレオマーとして純粋なホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー(PMO)の立体特異的合成のための立体特異的カップリングにおけるそれらの使用方法を提供する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
式２０の化合物、式２１の化合物、式２２の化合物、式２３の化合物、式２４の化合物、式２５の化合物、式２６の化合物、式２７の化合物、式２８の化合物、式２９の化合物、式３０の化合物、及び式３１の化合物からなる群から選択される、実質的にジアステレオマーとして純粋な化合物
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2025090640000041.tif
218
149
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2025090640000042.tif
212
149
［式中、Ｒ
１
とＲ
２
は、同一であっても異なってもよく、－Ｈ、任意選択で置換されたＣ
１
～Ｃ
３
アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたナフチルからなる群から選択され、又はそれらが結合している窒素と共に、例えば、ピロリジン、ピペラジン、及びモルホリンであってもよい任意選択で置換された複素環を形成し、
Ｒ
３
は、これに限定されないが、ＭＭＴｒ（ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチル）等を含む置換トリチルであってもよいトリチル（Ｔｒ）、任意選択で置換されたベンジル、４－メトキシベンジル（ＰＭＢ、ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル（Ｄｐｍ）、４－メトキシベンジル、及びスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ
４
、Ｒ
５
、及びＲ
６
は、－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ
７
、及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
７
からなる群から選択され、式中、Ｒ
７
は、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキル、ベンジル、２，２，２－トリクロロエチル、又はアリールであり、
Ｒ
９
は、任意選択で置換されたアルキル、シアノエチル、アシル、カルボネート、カルバメート、任意選択で置換されたベンジル、４－ピバロイルオキシベンジル、及びシリルからなる群から選択される］
及びそのエナンチオマー。
続きを表示（約 940 文字）【請求項２】
前記スルホニルが、２－ニトロベンゼンスルホニル、４－ニトロベンゼンスルホニル、及び２，４－ジニトロベンゼンスルホニルからなる群から選択される切断可能なスルホニルである、請求項１に記載の実質的にジアステレオマーとして純粋な化合物。
【請求項３】
Ｒ
４
、Ｒ
５
、及びＲ
６
が、フェニル、４－メトキシフェニル、４－ブロモフェニル、及び４－ニトロフェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の実質的にジアステレオマーとして純粋な化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の実質的にジアステレオマーとして純粋な化合物を反応させるステップを含む、立体化学的に純粋なオリゴヌクレオチドを調製するための方法。
【請求項５】
実質的に立体化学的に純粋な活性化モノマーを選択するステップ、及び
選択した実質的に立体化学的に純粋な活性化モノマーから実質的にジアステレオマーとして純粋なオリゴマーを合成するステップ
を含む、実質的にジアステレオマーとして純粋なオリゴマーを調製するための方法。
【請求項６】
前記オリゴマーが、キラルリン酸結合を含むオリゴヌクレオチドである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
実質的に立体化学的に純粋な活性化モノマーを選択するステップの前に、活性化モノマーのジアステレオマー混合物を２つの実質的に立体化学的に純粋なモノマーに分離するステップを更に含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記実質的にジアステレオマーとして純粋なオリゴマーが、少なくとも９０％ジアステレオマーとして純粋である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記実質的にジアステレオマーとして純粋なオリゴマーが、少なくとも９５％ジアステレオマーとして純粋である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記実質的にジアステレオマーとして純粋なオリゴマーが、少なくとも９９％ジアステレオマーとして純粋である、請求項９に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【発明の分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年８月５日に出願された米国特許仮出願第６２／２０１，５１０号の優先権を主張するものである。その出願は、参照により本明細書に組み込まれている。
続きを表示（約 1,500 文字）【分野】
【０００２】
幾つかの実施形態は、ホスホラミドクロリデートモルホリノサブユニットである、実質的にジアステレオマーとして純粋な活性化モノマーの調製に関連し得る。幾つかの実施形態は、立体特異的カップリング反応を介して分子を調製するための、実質的にジアステレオマーとして純粋な活性化リン酸化モルホリノモノマーの使用にも関連し得る。
【背景】
【０００３】
ジアステレオマーとして純粋なホスホロジアミデートオリゴヌクレオチドの合成は、キラルリン酸結合の存在によって相当複雑になる。これは、例えばキラルリン酸を有していないホスホジエステル結合とは対照をなす。ホスホジエステル、ホスホロチオエート（これはキラルリン酸も含む）、及びホスホロジアミデートを比較する図１中に幾つかの例を見ることができる。
【０００４】
キラルリン酸の存在は、一連のホスホロジアミデートヌクレオチドの結合に関する合成経路の相当な課題となる。ホスホロジアミデート結合の立体特異的形成を可能にする立体化学的に純粋な試薬（鋳型、サブユニット、構成単位）の欠如は、立体中心で生成化合物のリン酸キラル性を制御できない反応をもたらす。
【０００５】
図２中に図式的に示したように、任意の有意な長さと配列のオリゴヌクレオチドを調製するため、立体化学的に制御不能なカップリングにヌクレオチドのジアステレオマー混合物を使用することによって、多数のジアステレオマーの不均質混合物が生じる。ジアステレオマーの数は理論上２
（ｎ－１）
であり、前式でｎは結合してオリゴヌクレオチドを形成するヌクレオチドの数である。図２中に示したように、簡素な４ヌクレオチドのオリゴヌクレオチド（テトラヌクレオチド）でさえ、８個の別ジアステレオマーの混合物の形成をもたらす可能性がある。
【０００６】
相当数のジアステレオマーの形成によって、合成後の高感度分離技法が必要となる可能性がある。原材料を使用して望ましくない多くのジアステレオマーを調製することによって、所望産物の収率が悪影響を受ける可能性がある。
【０００７】
合成前に特異的ジアステレオマーを選択して、次いで立体化学的に純粋な又は実質的に純粋な形の選択ジアステレオマーを合成できることは有用であり得る。
【発明の概要】
【０００８】
幾つかの実施形態は、表１の立体化学的に純粋な又は実質的に立体化学的に純粋な化合物のうちの１つ又は複数を提供することができる。更なる実施形態は、表１の化合物のエナンチオマーを提供することもできる。典型的に、これらのエナンチオマーの立体化学的性質は、モルホリノ環の立体化学的性質の変化によって表１の化合物のそれとは異なる。
【０００９】
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226
149
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2025090640000003.tif
212
149
【００１０】
Ｒ
１
とＲ
２
は、同一であっても異なってもよく、－Ｈ、任意選択で置換されたＣ
１
～Ｃ
３
アルキル、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたナフチルであってもよく、又はそれらが結合している窒素と共に、例えば、ピロリジン、ピペラジン、又はモルホリンであってもよい任意選択で置換された複素環を形成してもよい。
（【００１１】以降は省略されています）

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