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公開番号2025082834
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-29
出願番号2024199601
出願日2024-11-15
発明の名称糖尿病又は肥満の治療のための化合物
出願人イーライリリーアンドカンパニー
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07K 14/575 20060101AFI20250522BHJP(有機化学)
要約【課題】コルチコトロピン放出ホルモン受容体-2(CRHR2)において活性を有する新規ウロコルチン-2ポリペプチド、薬学的組成物及びその使用方法の提供。
【解決手段】ポリペプチド又はその薬学的に許容される塩であって、X1X2X3X4X5X6IVTSX11DX13PX15X16X17LX19X20X21X22EQEX26X27EKX30X31QQAX35EX37X38EILAQVを含み、X1が、Pyr、E、γEであるか又は存在せず、X2が、Gであるか又は存在せず、X3が、G、Sであるか又は存在せず、X4が、S、P、Gであるか又は存在せず、X5が、S、Pであるか又は存在せず、X6が、G、S、Pであるか又は存在せず、N末端アミノ酸が、任意選択で、N-アシル化、N-アセチル化又はN-メチル化されており、C末端アミノ酸が、任意選択で、アミド化されている、ポリペプチド又はその薬学的に許容される塩である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ポリペプチド、又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｘ
１
Ｘ
２
Ｘ
３
Ｘ
４
Ｘ
５
Ｘ
６
ＩＶＴＳＸ
１１
ＤＸ
１３
ＰＸ
１５
Ｘ
１６
Ｘ
１７
ＬＸ
１９
Ｘ
２０
Ｘ
２１
Ｘ
２２
ＥＱＥＸ
２６
Ｘ
２７
ＥＫＸ
３０
Ｘ
３１
ＱＱＡＸ
３５
ＥＸ
３７
Ｘ
３８
ＥＩＬＡＱＶ（配列番号６８）を含み、
Ｘ
１
が、Ｐｙｒ、Ｅ、γＥであるか、又は存在せず、
Ｘ
２
が、Ｇであるか、又は存在せず、
Ｘ
３
が、Ｇ、Ｓであるか、又は存在せず、
Ｘ
４
が、Ｓ、Ｐ、Ｇであるか、又は存在せず、
Ｘ
５
が、Ｓ、Ｐであるか、又は存在せず、
Ｘ
６
が、Ｇ、Ｓ、Ｐであるか、又は存在せず、
Ｘ
１１
が、Ｌ又はαＭｅＬであり、
Ｘ
１３
が、Ｖ又はＤ－Ｖａｌであり、
Ｘ
１５
が、Ｔ又はＩであり、
Ｘ
１６
が、Ａｉｂ又はＧであり、
Ｘ
１７
が、Ｌ又はαＭｅＬであり、
Ｘ
１９
が、Ｑ又はＥであり、
Ｘ
２０
が、Ｋ又はＩであり、
続きを表示（約 1,900 文字）【請求項２】
ａ）Ｘ
１
が、存在せず、Ｘ
２
が、存在せず、Ｘ
３
が、Ｇであり、Ｘ
４
が、Ｓであり、Ｘ
５
が、Ｐであり、Ｘ
６
が、Ｓであり、Ｘ
１１
が、αＭｅＬであり、Ｘ
１３
が、Ｖであり、Ｘ
１５
が、Ｔであり、Ｘ
１６
が、Ａｉｂであり、Ｘ
１７
が、αＭｅＬであり、Ｘ
１９
が、Ｑであり、Ｘ
２０
が、Ｋであり、Ｘ
２１
が、Ｉ若しくはＬであり、Ｘ
２２
が、Ｌであり、Ｘ
２６
が、Ｒであり、Ｘ
２７
が、Ａであり、Ｘ
３０
が、Ａであり、Ｘ
３１
が、Ｒであり、Ｘ
３５
が、Ｋであり、Ｘ
３７
が、Ａであり、Ｘ
３８
が、Ａであるか、又は
ｂ）Ｘ
１
が、Ｐｙｒであり、Ｘ
２
が、Ｇであり、Ｘ
３
が、Ｓであり、Ｘ
４
が、Ｐであり、Ｘ
５
が、Ｓであり、Ｘ
６
が、Ｇであり、Ｘ
１１
が、αＭｅＬであり、Ｘ
１３
が、Ｖであり、Ｘ
１５
が、Ｔであり、Ｘ
１６
が、Ａｉｂであり、Ｘ
１７
が、αＭｅＬであり、Ｘ
１９
が、Ｑであり、Ｘ
２０
が、Ｋであり、Ｘ
２１
が、Ｉであり、Ｘ
２２
が、Ｌであり、Ｘ
２６
が、Ｒであり、Ｘ
２７
が、Ａであり、Ｘ
３０
が、Ａであり、Ｘ
３１
が、Ｒであり、Ｘ
３５
が、Ｋであり、Ｘ
３７
が、Ａであり、Ｘ
３８
が、Ａであるか、又は
ｃ）Ｘ
１
が、γＥであるか、若しくは存在せず、Ｘ
２
が、存在せず、Ｘ
３
が、Ｇであり、Ｘ
４
【請求項３】
前記ポリペプチドの半減期を増加させるための手段を更に含む、請求項１若しくは２に記載のポリペプチド、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記ポリペプチドの前記半減期を増加させるための前記手段が、脂肪酸であり、前記脂肪酸が、直接結合を介して、又はアミノ酸と前記脂肪酸との間のリンカーを介して、コンジュゲーションに利用可能な官能基を有する前記アミノ酸において前記ポリペプチドとコンジュゲートする、請求項３に記載のポリペプチド、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記ポリペプチドが、ポリペプチドｃ）であり、Ｘ
１
が、γＥである、請求項２に記載のポリペプチド、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記Ｎ末端アミノ酸が、前記Ｎ末端アミノ酸とコンジュゲートした脂肪酸を介して、直接結合を介して、又は前記アミノ酸と前記脂肪酸との間のリンカーを介して、Ｎ－アシル化されている、請求項５に記載のポリペプチド、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記ポリペプチドが、ポリペプチドａ）、ｂ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、及びｇ）からなる群から選択され、前記ポリペプチドが、Ｘ
３５
においてＫとコンジュゲートした脂肪酸を更に含み、前記脂肪酸が、直接結合を介して、又はＫと前記脂肪酸との間のリンカーを介して、Ｋのイプシロン－アミノ基とコンジュゲートする、請求項２に記載のポリペプチド、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記Ｎ末端アミノ酸が、Ｎ－アセチル化されている、請求項７に記載のポリペプチド、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
前記Ｎ末端アミノ酸が、Ｎ－メチル化されている、請求項７に記載のポリペプチド、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記Ｃ末端アミノ酸が、アミド化されている、請求項６、８、若しくは９のいずれか一項に記載のポリペプチド、又はその薬学的に許容される塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、ＳＴ．２６ＸＭＬフォーマットのシーケンスリストと一緒に出願されている。シーケンスリストは、２０２４年１０月３１日に作成された「３０６９８ＷＯＳＬ」と題されるファイルとして準備され、２．４８メガバイトのサイズである。ＳＴ．２６ＸＭＬフォーマットのシーケンスリスト情報は、上記特許出願の内容全体を参照により本明細書に援用する。
続きを表示（約 2,600 文字）【０００２】
本開示は、コルチコトロピン放出ホルモン受容体－２（corticotropin-releasing hormone receptor-2、ＣＲＨＲ２）において活性を有するポリペプチド、そのポリペプチドを含む薬学的組成物、及びそれに関連する障害を治療するためにそのポリペプチドを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病、肥満、及び慢性腎疾患（chronic kidney disease、ＣＫＤ）は、それに関連する重大な健康課題を伴う世界中で蔓延している疾患である。それらは別々の疾患であるが、多くの場合、共存症として一緒に起こる。
【０００４】
糖尿病は、膵臓が十分なインスリンを産生しない場合、又は身体が産生するよりも多くのインスリンを必要とする場合のいずれかに起こる代謝障害であり、高血糖症（hyperglycemia）又は高血糖（high blood glucose）につながる。２０２１年に、米国疾病管理予防センター（U.S.Centers for Disease Control and Prevention、ＣＤＣ）は、米国人口のうち、米国人口の８．９％に相当する約２，９７０万人が糖尿病と診断されたと推定した。更に憂慮すべきことに、米国の１８歳以上の成人のうち、人口の約３８．０％が前糖尿病であると推定されている。主な危険因子糖尿病のうちの１つは、肥満である。
【０００５】
肥満は、脂肪組織量の過剰な蓄積をもたらす内科的障害である。今日、肥満は、ＣＤＣが成人人口の約４０％に影響を及ぼすと概算する世界的な公衆衛生上の懸念事項である。更に、肥満は、高コスト並びに重篤な望ましくない健康転帰及び病的状態に関連する。一部の肥満患者は、肥満のサブセット、例えば、高い体脂肪及び低い筋肉量を伴う状態であるサルコペニア肥満を有すると更に特徴付けることができる。肥満及びサルコペニア肥満の両方が、２型真性糖尿病（Type 2 diabetes mellitus、Ｔ２ＤＭ）、高血圧、及び心血管疾患などの代謝問題につながる可能性がある。したがって、肥満を有する全ての患者にとって、質が高い減量、すなわち、除脂肪組織への影響がないか又は最小限である脂肪組織の喪失が重要である。
【０００６】
更に、糖尿病及び肥満の両方が、腎機能の進行性喪失を特徴とする状態である慢性腎疾患（ＣＫＤ）の危険因子である。経時的に、ＣＫＤを有する個体は、アルブミン尿、タンパク尿、血清クレアチニン、及び／又は腎組織病理学的病変の増加を経験する。多くの患者にとって、ＣＫＤは最終的に、末期腎疾患（end stage renal disease、ＥＳＲＤ）に進行し、透析又は腎臓移植のいずれかを必要とする。
【０００７】
糖尿病、肥満、及び／又は慢性腎疾患に対処することに関連する課題には、各患者の特定の疾患に寄与する根本的な要因（例えば、高血糖（high blood sugar）、過体重、除脂肪量と比較して過剰な脂肪量の存在）のうちの１つ以上に対処する必要性が含まれる。
【０００８】
現在、糖尿、肥満、及び／又は慢性腎疾患を有する患者は、インクレチンアゴニスト（例えば、リラグルチド、チルゼパチド、セマグルチド）、アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンチド）、ＤＰＰ－４阻害剤、メトホルミン、インスリン、及び多くの他のものを含む、多数の治療選択肢を有する。しかしながら、現在利用可能な治療は、一部の患者において、短い半減期、頻繁な投薬を必要とすること、不快な副作用、例えば、胃腸障害、嘔吐、及び／若しくは低血糖反応、免疫原性反応、並びに／又は病態に関連する１つ以上の補因子を効果的に治療することができないこと（例えば、高血糖、過体重、除脂肪量と比較して過剰な脂肪量の存在）を含む、数多くの課題を提示し得る。
【０００９】
ヒトウロコルチン－２（urocortin-2、ＵＣＮ２）は、３８アミノ酸の内因性ペプチド（配列番号５３）である。これは、哺乳動物において見出される３つの知られている内因性ウロコルチン（ＵＣＮ１及びＵＣＮ３がその他である）のうちの１つであり、コルチコトロピン放出ホルモン（corticotropin releasing hormone、ＣＲＨ）ファミリーの一部である。ウロコルチンペプチドは、ＣＲＨＲ１及び／又はＣＲＨＲ２として知られているＣＲＨ受容体を通して作用する短時間作用型ペプチドである。ＵＣＮ２は、Ｇタンパク質共役受容体コルチコトロピン放出ホルモン受容体２（corticotropin releasing hormone receptor 2、ＣＲＨＲ２）に対するリガンドとしてのその作用を通してインスリン感受性及び耐糖能を改善することが報告されており、したがって、ＣＲＨＲ２受容体において活性を有するポリペプチドが、糖尿病及び関連疾患のための治療として模索されている。Ｃｈｅｎｅｔ．ａｌ１６５８０－１６５８５（２００６）。しかしながら、ウロコルチン類似体が当該技術分野で知られているが（例えば、米国特許第１０，８９４，８１７号（Ａｌｓｉｎａ－Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，ＥｌｉＬｉｌｌｙ）、国際公開第２０２３／２８５３３４号（Ｌｉ，ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋ）、国際公開第２０２３／１６１２２９号（Ｊａｎｉａｋ，ＣｏｒｔｅｒｉａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を参照のこと）、ウロコルチン類似体は、今のところ医療用として認可されていない。
【００１０】
それを考慮して、ＣＲＨ２受容体において活性を有するポリペプチドが必要とされている。具体的には、除脂肪量を維持しながら肥満、糖尿病、及び／又はＣＫＤを治療することができる治療化合物が必要とされている。更に、以下の特性のうちの１つ以上を含む化合物が必要とされている：好都合なインビトロ免疫原性プロファイル、ＣＨＲＨ２受容体に対する選択的効力、内因性ヒトウロコルチンと比較して改善されたＰＫ（半減期）、脂肪量と比較して除脂肪量の維持が見られる質が高い減量、及び好適な発達特性（例えば、会合状態）。
【発明の概要】
（【００１１】以降は省略されています）

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