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公開番号2025043402
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-31
出願番号2024191061,2019546895
出願日2024-10-30,2018-02-27
発明の名称1-(4-{[6-アミノ-5-(4-フェノキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-メチル}-ピペリジン-1-イル)-プロペノンの新規結晶形態
出願人メルクパテントゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング,Merck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung
代理人弁理士法人葛和国際特許事務所
主分類C07D 401/12 20060101AFI20250324BHJP(有機化学)
要約【課題】BTKインヒビターとして有用な化合物の新規結晶形態を有する固体形態、またはその薬学的許容し得る塩を提供する。
【解決手段】4.7度、17.5度、および20.6度での2以上の2θXRPDピークによって特徴付けられる結晶形態を有する、下式1の化合物の固体形態、またはその薬学的に許容し得る塩が提供される。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
化合物１、
JPEG
2025043402000021.jpg
65
163
の固体形態、またはその薬学的許容し得る塩。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
結晶形態Ａ２の、請求項１に記載の固体形態であって、形態Ａ２が、４．７度、１７．５度、および２０．６度での２以上の２θＸＲＰＤピークによって特徴付けられる、前記固体形態。
【請求項３】
形態Ａ２が、４．７度、９．４度、１５．０度、１７．５度、１７．９度、１９．０度、１９．７度、２０．６度、および２３．４度での４以上の２θＸＲＰＤピークによって特徴付けられる、請求項２に記載の固体形態。
【請求項４】
結晶形態ＮＦ４の、請求項１に記載の固体形態であって、形態ＮＦ４が、４．７度、１６．８度、および２０．８度での２以上の２θＸＲＰＤピークによって特徴付けられる、前記固体形態。
【請求項５】
形態ＮＦ４が、４．７度、９．５度、１６．８度、１７．４度、１７．７度、１９．８度、２０．４度、および２０．８度での４以上の２θＸＲＰＤピークによって特徴付けられる、請求項４に記載の固体形態。
【請求項６】
結晶形態ＮＦ５の、請求項１に記載の固体形態であって、形態ＮＦ４が、４．７度、９．４度、および２０．１度での２以上の２θＸＲＰＤピークによって特徴付けられる、前記固体形態。
【請求項７】
形態ＮＦ５が、４．７度、９．４度、１３．３度、１４．２度、１７．０度、１７．３度、１７．５度、２０．１度、および２１．１度での４以上の２θＸＲＰＤピークによって特徴付けられる、請求項６に記載の固体形態。
【請求項８】
結晶形態ＮＦ６の、請求項１に記載の固体形態であって、形態ＮＦ４が、４．７９度、１７．３９度、および２０．０１度での２以上の２θＸＲＰＤピークによって特徴付けられる、前記固体形態。
【請求項９】
形態ＮＦ６が、４．７９度、９．５６度、１５．１６度、１７．３９度、２０．０１度、２０．５７度、２２．１０度、２３．３８度、および２３．７３度での４以上の２θＸＲＰＤピークによって特徴付けられる、請求項８に記載の固体形態。
【請求項１０】
化合物１のマロン酸塩の固体形態マロン酸－ＮＦ１、化合物１のコハク酸塩の固体形態コハク酸－ＮＦ１、化合物１のシュウ酸塩の固体形態シュウ酸－ＮＦ１、化合物１のフマル酸塩の固体形態フマル酸－ＮＦ１、化合物１のマレイン酸塩、化合物１のＬ－リンゴ酸塩の固体形態Ｌ－リンゴ酸－ＮＦ１、および化合物１のクエン酸塩の固体形態クエン酸－ＮＦ１から選択される、請求項１に記載の固体形態。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2017年2月27日に出願された米国仮出願第62/463,913号、および2017年7月3日に出願された第62/528,238号の利益を主張するものであり、これらの内容は、その全体を参照することによって組み込まれる。
続きを表示（約 3,200 文字）【０００２】
本発明の技術分野
本発明は、実質的に結晶形態または非晶形態の１－（４－｛［６－アミノ－５－（４－フェノキシ－フェニル）－ピリミジン－４－イルアミノ］－メチル｝－ピペリジン－１－イル）－プロペノン（化合物１）の固体形態、これらの医薬組成物、およびこれを用いた処置の方法に関する。本発明は、実質的に結晶形態の、１－（４－｛［６－アミノ－５－（４－フェノキシ－フェニル）－ピリミジン－４－イルアミノ］－メチル｝－ピペリジン－１－イル）－プロペノン（化合物１）のマロン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、およびクエン酸塩、ならびに該塩の固体形態、これらの医薬組成物、およびこれを用いた処置の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
タンパク質キナーゼは、ヒト酵素の最大のファミリーの１つを構成し、リン酸基をタンパク質へ付加することによって多くの異なるシグナリング過程を調節する（T. Hunter, Cell 1987 50:823-829）。具体的に言うと、チロシンキナーゼは、タンパク質の、チロシン残基のフェノール部分にリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞の成長、遊走、および分化を制御するメンバーを包含する。正常でないキナーゼ活性は、がん、自己免疫疾患および炎症性疾患を包含する様々なヒト疾患に関係する。タンパク質キナーゼは、細胞シグナリングの主要調節因子の間で共通していることから、これらは、小分子キナーゼインヒビターで細胞機能をモジュレートするための標的を提供し、よって良好な薬物標的になる。キナーゼ媒介疾患過程の処置に加えて、キナーゼ活性の選択的および効果的なインヒビターはまた、細胞シグナリング過程の調査、および治療上関心のある(of therapeutic interest)他の細胞標的の同定にも有用である。
【０００４】
Ｂ細胞が、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の病院における主要な役割を果たすという良好な証拠がある。リツキサンなどのＢ細胞を激減させるタンパク質ベースの治療法は、リウマチ性関節炎などの自己抗体主導の(autoantibody-driven)炎症性疾患に対して有効である（Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477）。したがって、Ｂ細胞活性化における役割を果たすタンパク質キナーゼのインヒビターは、自己抗体産生などのＢ細胞媒介の疾患病状(disease pathology)に有用な治療法であるはずである。
【０００５】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を通したシグナリングは、増殖および分化して成熟抗体産生細胞になることを包含する、ある範囲のＢ細胞応答を制御する。ＢＣＲは、Ｂ細胞活性のための主要な調節点であり、異常なシグナリングは、多発性の自己免疫疾患および／または炎症性疾患に至る、調節解除されたＢ細胞増殖および病原性自己抗体の形成を引き起こし得る。ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、膜に近接し(membrane proximal)、かつＢＣＲからすぐの下流にある非ＢＣＲ関連キナーゼである。ＢＴＫの欠如によって、ＢＣＲシグナリングが遮断されることが示されており、したがってＢＴＫの阻害は、Ｂ細胞媒介疾患過程を遮断する有用な治療的アプローチになり得る。また、ＢＴＫは、アポトーシスにおいてある役割を果たすことも報告されており（Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49）、よって、ＢＴＫインヒビターは、あるＢ細胞リンパ腫および白血病の処置に有用であろう（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837）。
【０００６】
ＢＴＫは、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、Ｂ細胞初期発生および成熟Ｂ細胞活性化および生存の重大な調節因子であることが示されている（Khan et al. Immunity 1995 3:283；Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611）。ヒトにおけるＢＴＫの変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）という疾病に至らせる（Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431およびLindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200において総括されている）。これらの患者は免疫力が低下し(immunocompromised)、Ｂ細胞の成熟障害(impaired maturation)、減少した免疫グロブリンおよび末梢のＢ細胞レベル、減退したＴ細胞非依存的な免疫応答、ならびにＢＣＲ刺激に続いて減弱されたカルシウム動員を示す。
【０００７】
自己免疫疾患および炎症性疾患におけるＢＴＫの役割のための証拠はまた、ＢＴＫ欠損マウスモデルからも提供される。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の前臨床マウスモデルにおいて、ＢＴＫ欠損マウスは、疾患進行の著しい改善(amelioration)を示す。加えて、ＢＴＫ欠損マウスは、コラーゲン誘導関節炎に耐性がある（Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459）。選択的ＢＴＫインヒビターは、マウス関節炎モデルにおいて用量依存的な有効性を実証した（Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61）。
【０００８】
ＢＴＫは、疾患過程に関与し得るＢ細胞以外の細胞によっても発現される。ＢＴＫは、骨髄性細胞におけるＦｃ－ガンマシグナリングの主要な構成要素である。例えば、ＢＴＫは肥満細胞によって発現され、ＢＴＫ欠損骨髄由来肥満細胞は、抗原誘導の脱顆粒障害(impaired antigen induced degranulation)を実証している（Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261）。これは、ＢＴＫが、アレルギーおよび喘息などの病的な肥満細胞応答を処置するのに有用であり得ることを示す。ＢＴＫ活性がないＸＬＡ患者からの単球もまた、刺激に続いて、減少したＴＮＦアルファ産生を示す（Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003）。したがって、ＴＮＦアルファ媒介炎症は、小分子ＢＴＫインヒビターによってモジュレートされ得る。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の概要
１－（４－｛［６－アミノ－５－（４－フェノキシ－フェニル）－ピリミジン－４－イルアミノ］－メチル｝－ピペリジン－１－イル）－プロペノン（化合物１）、およびこれらの薬学的に許容し得る組成物は、ＢＴＫのインヒビターとして有効であることが今や見出された。
【００１０】
一側面において、化合物１は、本明細書に記載および特徴付けされるとおり、形態Ａ２(Form A2)と称される実質的に結晶の無塩形態である。一側面において、化合物１は、本明細書に記載および特徴付けされるとおり、形態ＮＦ４(Form NF4)と称される実質的に結晶の無塩形態である。一側面において、化合物１は、本明細書に記載および特徴付けされるとおり、形態ＮＦ５(Form NF5)と称される実質的に結晶の無塩形態である。一側面において、化合物１は、本明細書に記載および特徴付けされるとおり、形態ＮＦ６(Form NF6)と称される実質的に結晶の無塩形態である。別の側面において、化合物１は、本明細書に記載および特徴付けされるとおり、非晶形態である。
（【００１１】以降は省略されています）

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