特許ウォッチ

公開番号2025041679
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-26
出願番号2024212557,2021552886
出願日2024-12-05,2020-03-06
発明の名称カスパーゼ阻害剤及びその使用方法
出願人ノボメディシンインク.
代理人個人
主分類C07C 237/22 20060101AFI20250318BHJP(有機化学)
要約【課題】カスパーゼ阻害剤である化合物、それら化合物を含む医薬組成物、及びそのような化合物及び医薬組成物の使用方法を提供する。
【解決手段】式(I)の化合物、その化合物を含む組成物、並びにその化合物及び組成物を用いる様々な疾患の治療方法が提供される。
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025041679000063.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">25</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">170</com:WidthMeasure> </com:Image>
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
式Iを有する化合物、又はそのエナンチオマー若しくは該エナンチオマーの混合物、又
は、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体若しくは多形体:
TIFF
2025041679000056.tif
35
170
(式中、X並びにYは下記の通りに選択され:
i) XはC=Oであり；かつ、Yはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、
ヘテロアリール、-R
a
OR
b
若しくは-R
a
N(R
c
)(R
d
)である；又は
ii) Xは-O-、若しくは-N(R
c
)-であり；Yは水素、-C(O)R
d
、アルキル、シクロアルキル
、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールである;
Yは任意で1～3個のQ
1
基で置換されており;
R
3
、Y
1
、Y
2
並びにY
3
は下記の通りに選択され:
i) Y
1
はR
3
と共に、任意で置換された飽和又は不飽和二環式環Bを形成し、環B上の置換
基は、存在する場合、1～3個のQ
1
基から選択され;
Y
2
は、存在しないか、水素若しくはアルキルであり；かつ
Y
3
は、存在しないか、水素若しくはアルキルである；又は
ii) R
3
は水素若しくはアルキルであり；Y
1
及びY
2
は一緒に=Oとなり；かつY
3
は-N(Z
1
)(Z
2
)である;
X、Y、R
3
並びにY
1
は、XがOである場合は、Y
1
及びR
3
は環Bを形成できないように選択さ
れ;
それぞれのQ
1
は独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ
、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；それぞれのQ
1
は任意で1～3個のQ
2
基で置換されており；それぞれのQ
2
は独立して、アルキル、ハロ、ハ
続きを表示（約 5,900 文字）【請求項２】
X並びにYは下記の通りに選択され:
i) XはC=Oであり；かつ、Yは-R
a
OR
b
である；又は
ii) Xは-O-であり；Yは水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ルアルキル若しくは-C(O)R
d
であり；該アルキル及びアリール基は任意で、アルキル及び
ハロから選択される1若しくは2個の基で置換されている;
R
3
、Y
1
、Y
2
並びにY
3
は下記の通りに選択され:
i) Y
1
はR
3
と共に、任意で置換された飽和若しくは不飽和環Bを形成し、環B上の置換基
は、存在する場合、1～3個のQ
3
基から選択され;
Y
2
は、存在しないか、水素若しくはアルキルであり；かつ
Y
3
は、存在しないか、水素若しくはアルキルである；又は
ii) R
3
は水素若しくはアルキルであり；Y
1
及びY
2
は一緒に=Oとなり；かつY
3
は-N(Z
1
)(Z
2
)である;
X、Y、R
3
並びにY
1
は、XがOである場合は、Y
1
及びR
3
は環Bを形成できないように選択さ
れ;
R
a
は、アルキレン又は直接結合であり;
R
b
は、水素、アルキル又はアリールであり;
R
d
は、アリール又はアリールオキシであり;
R
1
並びにR
2
は下記の通りに選択され:
i) R
1
及びR
2
はそれぞれ独立して、水素若しくはアルキルである；又は
ii) R
1
及びR
2
は、その上にそれらが置換されている炭素原子と共にシクロアルキル環を
【請求項３】
式IIを有する請求項1又は2に記載の化合物、又はそのエナンチオマー若しくは該エナン
チオマーの混合物、又は、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包
接体若しくは多形体:
TIFF
2025041679000057.tif
35
170
。
【請求項４】
X並びにYは下記の通りに選択され:
i) XはC=Oであり；かつ、Yは-R
a
OR
b
である；又は
ii) Xは-O-であり；Yは水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ルアルキル若しくは-C(O)R
d
であり；該アルキル及びアリール基は任意で、アルキル及び
ハロから選択される1若しくは2個の基で置換されている;
R
a
は、アルキレン又は直接結合であり;
R
b
は、水素、アルキル又はアリールであり;
R
d
は、アリール又はアリールオキシであり;
R
1
並びにR
2
は下記の通りに選択され:
i) R
1
及びR
2
はそれぞれ独立して、水素若しくはアルキルである；又は
ii) R
1
及びR
2
は、その上にそれらが置換されている炭素原子と共にシクロアルキル環を
形成する;
R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
及びR
8
はそれぞれ独立して、水素又はアルキルであり;
R
9
は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれは任意でハロ、アルキル及びハロ
アルキルから選択された1～4個の置換基で置換されており;
R
10
はアルキレンであり;
Z
1
は水素又はアルキルであり;
Z
2
は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれは任意で1～4個の置換基Q
3
で置換
されており;
それぞれのQ
3
は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、
アリール、ヘテロアリール、-R
11
OR
12
、-C(O)R
15
及び-C(O)NH
2
から選択され;
それぞれのR
11
【請求項５】
R
9
は、フェニル又はピリミジニルであり、それぞれは任意でハロ、アルキル及びハロア
ルキルから選択された1～4個の置換基で置換されている、請求項1～4のいずれか1項に記
載の化合物。
【請求項６】
式IIを有する請求項1～3のいずれか1項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー若し
くは該エナンチオマーの混合物、又は、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物
、共結晶、包接体若しくは多形体:
TIFF
2025041679000058.tif
34
170
(式中、X並びにYは下記の通りに選択され:
i) XはC=Oであり；かつ、Yはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、
ヘテロアリール、-R
a
OR
b
若しくは-R
a
N(R
c
)(R
d
)である；又は
ii) Xは-O-、若しくは-N(R
c
)-であり；Yは水素、-C(O)R
d
、アルキル、シクロアルキル
、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリールである;
Yは任意で1～3個のQ
1
基で置換されており;
それぞれのQ
1
は独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ
、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；それぞれのQ
1
は任意で1～3個のQ
2
基で置換されており；それぞれのQ
2
は独立して、アルキル、ハロ、ハ
ロアルキル、アリール又はハロアリールである;
それぞれのR
a
は独立して、アルキレン又は直接結合であり;
R
b
は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シ
クロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
それぞれのR
c
は独立して、水素又はアルキルであり;
それぞれのR
d
は独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロシクリル又は-R
a
OR
b
であり;
それぞれのR
d
は任意で1～3個のQ
1
基で置換されており;
R
1
並びにR
2
は下記の通りに選択され:
i) R
1
及びR
2
はそれぞれ独立して、水素、アルキル若しくはシクロアルキルである；又
は
ii) R
1
及びR
2
は、その上にそれらが置換されている炭素原子と共に、任意で置換された
【請求項７】
式Vを有する請求項6の化合物、又はそのエナンチオマー若しくは該エナンチオマーの混
合物、又は、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体若しくは
多形体:
TIFF
2025041679000059.tif
35
170
。
【請求項８】
X並びにYは下記の通りに選択され:
i) XはC=Oであり；かつ、Yは-R
a
OR
b
である；又は
ii) Xは-O-であり；Yは水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ルアルキル若しくは-C(O)R
d
であり；該アルキル及びアリール基は任意で、アルキル及び
ハロから選択される1若しくは2個の基で置換されている;
R
a
は、アルキレン又は直接結合であり;
R
b
は、水素、アルキル又はアリールであり;
R
d
は、アリール又はアリールオキシであり;
R
1
並びにR
2
は下記の通りに選択され:
i) R
1
及びR
2
はそれぞれ独立して、水素若しくはアルキルである；又は
ii) R
1
及びR
2
は、その上にそれらが置換されている炭素原子と共にシクロアルキル環を
形成する;
R
3
、R
4
、R
5
及びR
6
はそれぞれ独立して、水素又はアルキルであり;
R
10
はアルキレンであり;
Z
1
は水素又はアルキルであり;
それぞれのQ
3
は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、
アリール、ヘテロアリール、-R
11
OR
12
、-C(O)R
15
及び-C(O)NH
2
から選択され;
それぞれのR
11
は独立して、アルキレン又は直接結合であり;
R
12
は、水素、アルキル又はハロアルキルであり;
R
15
は、ヒドロキシル又はアルキルであり;
それぞれのQ
5
は独立して、アルキル、ハロ又はハロアルキルであり;
mは、0～4であり；かつ
nは、0～2である、請求項7の化合物。
【請求項９】
X並びにYは下記の通りに選択され:
i) XはC=Oであり；かつ、Yは-R
a
OR
b
である；又は
ii) Xは-O-であり；Yは水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ルアルキル若しくは-C(O)R
d
であり；該アルキル及びアリール基は任意で、アルキル及び
ハロから選択される1若しくは2個の基で置換されている;
R
a
は、アルキレン又は直接結合であり;
R
b
は、水素、アルキル又はアリールであり;
R
d
は、アリール又はアリールオキシであり;
R
1
並びにR
2
は下記の通りに選択され:
i) R
1
及びR
2
はそれぞれ独立して、水素若しくはアルキルである；又は
ii) R
1
及びR
2
は、その上にそれらが置換されている炭素原子と共にシクロアルキル環を
形成する;
R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
及びR
8
はそれぞれ独立して、水素又はアルキルであり;
R
9
は、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれは任意でハロ、アルキル及びハロ
アルキルから選択された1～4個の置換基で置換されており;
R
10
はアルキレンであり;
Z
1
は水素又はアルキルであり;
それぞれのQ
3
は独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、
アリール、ヘテロアリール、-R
11
OR
12
、-C(O)R
15
及び-C(O)NH
2
から選択され;
R
11
は、アルキレン又は直接結合であり;
R
12
は、水素、アルキル又はハロアルキルであり;
R
15
【請求項１０】
式VIIIを有する請求項1～4のいずれか1項に記載の化合物、又はそのエナンチオマー若
しくは該エナンチオマーの混合物、又は、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和
物、共結晶、包接体若しくは多形体:
TIFF
2025041679000060.tif
36
170
(式中、それぞれのQ
6
は独立して、アルキル、ハロ又はハロアルキルであり；かつ
mは、0～4である)。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
(1.関連出願)
本出願は、2019年3月7日に出願された米国仮出願第62/815,270号の優先権の利益を主張
し、その開示はその全体が参照によって本明細書に組み込まれている。
続きを表示（約 3,700 文字）【０００２】
(2.分野)
本明細書で提供されるのは、カスパーゼ阻害剤である化合物、それら化合物を含む医薬
組成物、及びそのような化合物及び医薬組成物の使用方法である。
【背景技術】
【０００３】
(3.背景)
12種のヒトカスパーゼが知られている。カスパーゼ-1は、インターロイキン転換酵素(I
CE)としても知られ、最初に同定されたヒトカスパーゼである。10種のカスパーゼが、そ
れらの効果に基づいて、アポトーシス誘導型カスパーゼ(カスパーゼ2、3、6、7、8、9及
び10)と、炎症誘導型カスパーゼ(カスパーゼ1、4及び5)の2つのグループに分類されてい
る。2個の追加的なヒトカスパーゼ(12及び14)の機能は、それほど特徴付けられていない
。
【０００４】
カスパーゼは、アポトーシス及び細胞分解のためのシグナル伝達経路における重要なメ
ディエータである、システインプロテアーゼ酵素の1ファミリーである(Thornberryの文献
、Chem.Biol., 1998, 5, R97-R103)。これらのシグナル伝達経路は、細胞の種類や刺激に
よって異なるが、全てのアポトーシス経路は共通のエフェクター経路に収束し、最重要タ
ンパク質のタンパク質分解を導くことを示している。カスパーゼは、シグナル伝達経路の
エフェクター段階とその開始である更に上流との両方に関与している。開始イベントに関
係した上流のカスパーゼが活性化されると、後のアポトーシス段階に関与する他のカスパ
ーゼが次々に活性化される。
【０００５】
ヒトICEの基質特異性は、酵素の切断部位にまたがるペプチドを使用して特定されてい
る。ペプチド基質の2つの特徴が、この酵素による触媒的認識に必要である。最初に、切
断部位に隣接するアスパラギン酸が強く要求され、それはIL-1β前駆体及びペプチド基質
内のこの残基の置換のいずれかが触媒反応速度の実質的な低下をもたらす(Kosturaらの文
献、Proc.Natl.Acad.Sci., 86:5227, 1989; Sleathらの文献、J.Biol.Chem., 265:14526,
1990; Howardらの文献、J.Immunol., 147:2964, 1991)。
【０００６】
酵素的に活性なカスパーゼ-1は、インフラマソームとして知られるタンパク質複合体の
作用によって、その不活性な前駆体であるプロカスパーゼ-1から生成される。インフラマ
ソームの生化学的機能は、活性なカスパーゼ-1を生成することである。活性カスパーゼ-1
は、不活性な前駆体、プロインターロイキン-1β(プロIL-1β)を活性なサイトカイン、イ
ンターロイキン-1β(IL-1β)へ転換し、同様に、プロ-IL-18を成熟型の活性IL-1βへ転換
する。IL-1βは炎症誘導型マスターサイトカインとして知られており、多数のヒト疾患に
関与している。IL-18は又、ヒト疾患に関係する炎症誘導型サイトカインでもある。カス
パーゼ-1は又、タンパク質ガスダーミンDを切断し、ピロトーシスとして知られる炎症性
細胞死の1形態を開始する。Sollberger, G.らの文献、Innate Immunity 20, pp.115-125
(2013)及びDenes, Aらの文献、Cell Death Disease 3, e338 (2012)。カスパーゼ-1は、
炎症誘導型サイトカインの産生を調節し、ピロトーシスを活性化する役割を持つため、多
くの炎症性疾患症状に関連している。カスパーゼ-1及びIL-1βは、自己炎症性疾患、自己
免疫疾患、CNS疾患、肝疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、皮膚疾患、リウマチ性疾患、腎
疾患、眼科疾患、及び癌と関連づけられている。Flores, J.らの文献、Nature Comm.9, 3
916 (2018); McKenzie, B.らの文献、PNAS 115, (26), E6065-E6074 (2018); Melnikov,V
.らの文献、J Clin Invest.110, pp.1083-1091 (2002); Wang, W.らの文献、PNAS, 113,
(34) pp.9587-9592 (2016); Morrison, M.らの文献、Int J Obesity Res.40, pp.1416-14
23 (2016); Guo B.らの文献、Sci Rep.6, p.36107 (2016); Stack, J.らの文献、J.Immun
ol.175, pp.2630-2634 (2005); Kim,R.らの文献、Am.J.Resp.Care Med.196, pp.283-297
(2017); Rudolphi, K.らの文献、Osteoarthritis Cartilage 11, pp.738-746 (2003); Au
dia, J.らの文献、Basic Res.Cardiol.113, (5), pp.32 (2018); Aira, L.らの文献、J.I
nvest.Derm.DOI: 10.1016/j.jid.2018.11.031 (2018), Wooff, Y.らの文献、Sci.Rep.10,
p.2263 (2020)。従って、カスパーゼ-1、カスパーゼ(capsase)-4及びカスパーゼ-5の炎
症誘発性及び病原性作用の阻害剤は、複数のヒト疾患の治療に有益である可能性がある。
【０００７】
カスパーゼ阻害剤の複数の用途の観点から、ある種のカスパーゼを選択的に阻害するこ
とができる、新しく、より効果的な化合物を開発する一定の要求が存在している。
【発明の概要】
【０００８】
(4.概要)
本明細書で提供されるのは、化合物、その化合物を含む医薬組成物、並びに、限定され
るものではないが、カスパーゼ-1、カスパーゼ-4及び／又はカスパーゼ-5を含むある種の
カスパーゼによって変調される疾患の治療における、それらの使用方法である。一の実施
態様では、本明細書で提供される組成物及び方法における使用のための化合物は、式Iの
もの、又はそのエナンチオマー若しくは該エナンチオマーの混合物、又は、その医薬とし
て許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体若しくは多形体である:
TIFF
2025041679000002.tif
36
170
(式中、R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
10
、X、Y、Y
1
、Y
2
及びZ
3
は、本明細書
中の別のところで定義されているとおりである)。
【０００９】
同様に、本明細書で提供されるのは、1以上の式Iの化合物及び医薬として許容し得る担
体を含む、医薬組成物である。
【００１０】
一の実施態様では、本明細書で提供されるのは、治療的有効量の本明細書で提供される
化合物を投与することによる、炎症性カスパーゼ(即ち、カスパーゼ-1、カスパーゼ(casp
ae)-4及びカスパーゼ-5)に関係する疾患若しくは症状、及び／又は、炎症性カスパーゼの
変調の治療方法である。治療は、緩解、緩和及び／又は予防を含むことができる。ある実
施態様では、炎症性カスパーゼに関係する症状若しくは疾患、及び／又は、炎症性カスパ
ーゼの変調は、自己免疫疾患、炎症性疾患、CNS疾患、肝疾患、呼吸器疾患、心血管疾患
、皮膚疾患、リウマチ性疾患、腎疾患、及び癌から選択される。ある実施態様では、炎症
性カスパーゼに関係する症状若しくは疾患、及び／又は、炎症性カスパーゼの変調は、自
己免疫疾患、炎症性疾患、CNS疾患、肝疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、皮膚疾患、リウ
マチ性疾患、腎疾患、眼科疾患及び癌から選択される。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許