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公開番号2025037910
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-18
出願番号2024202517,2022564209
出願日2024-11-20,2021-04-22
発明の名称ヘテロ二量体Fc融合タンパク質のための製剤、投薬量レジメン、及び製造工程
出願人ドラゴンフライセラピューティクス, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 47/68 20170101AFI20250311BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】ヘテロ二量体Fc融合タンパク質の医薬製剤の提供。
【解決手段】チェックポイント阻害薬抗体又は抗血管内皮成長因子療法による治療を単独療法として、又は組み合わせで受けたことがある対象の癌を治療するための、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬製剤であって、ヘテロ二量体Fc融合タンパク質が、免疫グロブリン断片結晶化可能(Fc)対の第1のFc領域及び第2のFc領域とIL-12のp40及びp35サブユニットとを含み、IL-12のp40及びp35サブユニットが、別々に、それぞれ第1のFc領域及び第2のFc領域に連結されるか、又は第2のFc領域及び第1のFc領域に連結され、p40及びp35サブユニットが、各々、Fc領域のN末端又はC末端に連結され、第1のFc領域及び第2のFc領域のCH3ドメインが、各々、ヘテロ二量体化を促進する1つ以上の突然変異を含む、医薬製剤である。
【選択図】図1-1
特許請求の範囲【請求項１】
（ａ）ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質であって、
（ｉ）第１の抗体Ｆｃドメインポリペプチドと、多サブユニットサイトカインの第１のサブユニットとを含む第１のポリペプチド；及び
（ｉｉ）第２の抗体Ｆｃドメインポリペプチドと、前記多サブユニットサイトカインの第２の異なるサブユニットとを含む第２のポリペプチド
を含むヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質、
（ｂ）クエン酸塩；
（ｃ）糖；
（ｄ）糖アルコール；及び
（ｅ）非イオン性界面活性剤
を含む、ｐＨ６．０～７．０の医薬製剤であって、
前記第１及び第２の抗体Ｆｃドメインポリペプチドが、各々、ヘテロ二量体化を促進する異なる突然変異を含み、及び
前記多サブユニットサイトカインの前記第１のサブユニット及び第２の異なるサブユニットが互いに結合している、医薬製剤。
続きを表示（約 570 文字）【請求項２】
前記第１及び／又は第２の抗体Ｆｃドメインポリペプチドが、Ｆｃのエフェクター機能を低減する１つ以上の突然変異を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記医薬製剤中のクエン酸塩の濃度が約１０ｍＭ～約３０ｍＭである、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記医薬製剤中のクエン酸塩の濃度が約２０ｍＭである、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記医薬製剤中の前記糖の濃度が約３％～約１２％（ｗ／ｖ）である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記医薬製剤中の前記糖の濃度が約６％（ｗ／ｖ）である、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記糖が二糖である、請求項５又は６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記二糖がスクロースである、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記医薬製剤中の前記糖アルコールの濃度が約０．５％～約６％（ｗ／ｖ）である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記医薬製剤中の前記糖アルコールの濃度が約１％（ｗ／ｖ）である、請求項９に記載の医薬製剤。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０２０年４月２２日に出願された米国仮特許出願第６３／０１３，８３４号明細書、及び２０２０年６月１日に出願された米国仮特許出願第６３／０３３，１６１号明細書に対する優先権及びその利益を主張するものであり、これらの各々は、本明細書によって全体として参照により本明細書に援用される。
続きを表示（約 2,200 文字）【０００２】
配列表
本願と共に提出されたＡＳＣＩＩテキストファイル（ファイル名：３３３８＿２５９ＰＣ０３＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ；サイズ：９４６，３３６バイト；及び作成日：２０２１年４月２１日）の電子的に提出された配列表の内容は、全体として参照により本明細書に援用される。
【０００３】
本開示は、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質の医薬製剤及び投薬量レジメン、並びに癌の治療のためのかかるタンパク質の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
生理活性のあるタンパク質は、概ね生体内半減期が短いという欠点を有する。この欠点を解決するため、それをＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などとコンジュゲートするか、又はそれを抗体Ｆｃ（結晶化可能断片）領域に融合する試みがなされている。２つ以上の異なるサブユニットで構成されるタンパク質は、２つ以上の異なるサブユニットがタンパク質複合体を形成して生理活性を呈するというものであり、これを野生型Ｆｃドメインに融合させると、Ｆｃ融合タンパク質形態を調製することができ、Ｆｃは本質的にホモ二量体であるため、これはホモ二量体を形成し得る。２つ以上の異なるサブユニットで構成されるタンパク質は、２つ以上の異なるサブユニットがタンパク質複合体を形成して生理活性を呈するというものであり、これはまた、ＩｇＧ１のみならず、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４などの他のアイソタイプ抗体にも由来するヘテロ二量体Ｆｃ領域に融合させると、ヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を形成することもできる。このように、２つ以上の異なるサブユニットで構成される、且つ２つ以上のサブユニットがタンパク質複合体を形成することによって生理活性を呈するタンパク質の１つ以上のサブユニットをヘテロ二量体Ｆｃ変異体領域の末端に融合させると、改良されたＦｃ融合タンパク質形態を形成することができる。
【０００５】
Ｆｃヘテロ二量体化は、Ｆｃの２つの異なるＣＨ３ドメインに遺伝子工学によって突然変異を誘導することにより、これらの２つのＦｃ断片が、天然に存在する抗体に極めて類似した三次構造を有しながらも、最小限の配列変異を持つヘテロ二量体を形成することになるような技術である（例えば、特許文献１を参照のこと）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
米国特許第７，６９５，９３６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本開示に記載される本発明は、Ｆｃ融合タンパク質形態を改良するための設計を提供し、ここでは様々な長さのリンカーを導入するか、又はＦｃのＣＨ２及びＣＨ３ドメインに突然変異を導入することにより、ヘテロ二量体タンパク質の２つのサブユニットが、異なるヘテロ二量化ドメインを有する２つのＦｃドメインに結び付けられている。本開示に記載される更なる本発明は、かかるタンパク質の医薬製剤、かかるタンパク質及び製剤の作製方法、並びにかかるタンパク質を使用した癌の治療方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、概して、ＩＬ１２サブユニットを含むある種のヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を含む医薬製剤、かかるタンパク質及び医薬製剤の調製工程に関する。また、局所進行又は転移性固形腫瘍などの癌の治療にかかるヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質及び医薬製剤を使用するための投薬量レジメンも提供される。
【０００９】
従って、一態様において、本明細書には、第１の抗体Ｆｃドメインポリペプチドと多サブユニットサイトカインの第１のサブユニットとを含む第１のポリペプチド、及び第２の抗体Ｆｃドメインポリペプチドと多サブユニットサイトカインの第２の異なるサブユニットとを含む第２のポリペプチドを含むヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質、クエン酸塩、糖、糖アルコール、及び非イオン性界面活性剤を含む、ｐＨ６．０～７．０の医薬製剤であって、第１及び第２の抗体Ｆｃドメインポリペプチドが、各々、ヘテロ二量体化を促進する異なる突然変異を含み、及び多サブユニットサイトカインの第１のサブユニット及び第２の異なるサブユニットが互いに結合している、医薬製剤が提供される。一部の実施形態において、第１及び／又は第２の抗体Ｆｃドメインポリペプチドは、Ｆｃのエフェクター機能を低減する１つ以上の突然変異を含む。
【００１０】
一部の実施形態において、医薬製剤中のクエン酸塩の濃度は約１０ｍＭ～約３０ｍＭである。特定の実施形態において、医薬製剤中のクエン酸塩の濃度は約２０ｍＭである。一部の実施形態において、医薬製剤中の糖の濃度は約３％～約１２％（ｗ／ｖ）である。特定の実施形態において、医薬製剤中の糖の濃度は約６％（ｗ／ｖ）である。特定の実施形態において、糖は二糖である。特定の実施形態において、二糖はスクロースである。一部の実施形態において、医薬製剤中の糖アルコールの濃度は約０．５％～約６％（ｗ／ｖ）である。特定の実施形態において、医薬製剤中の糖アルコールの濃度は約１％（ｗ／ｖ）である。特定の実施形態において、糖アルコールは単糖に由来する。特定の実施形態において、糖アルコールはマンニトールである。
（【００１１】以降は省略されています）

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