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公開番号2025027130
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-26
出願番号2024211204,2022521146
出願日2024-12-04,2020-11-05
発明の名称認知症におけるGLP-1受容体作動薬
出願人ノヴォノルディスクアー/エス
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 38/26 20060101AFI20250218BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】本発明が解決しようとする課題は、認知症を有する患者のための改善された薬理学的療法を提供することである。
【解決手段】本発明は、(i)代謝症候群を有する対象者へのGLP-1受容体作動薬、または(ii)セマグルチドの投与を含む、すべての形態および段階の認知症に対する改善された医学療法に関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
認知症の治療のための方法であって、前記方法が、ＧＬＰ－１受容体作動薬セマグルチドを、それを必要とする対象者に投与することを含む、方法。
続きを表示（約 790 文字）【請求項２】
治療が、認知症の発症リスクを低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記認知症が、すべての形態およびすべての段階の認知症である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記認知症が、軽度の認知障害またはアルツハイマー病である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記認知症が、前臨床アルツハイマー病、アルツハイマー型の軽度の認知障害、早発性家族性アルツハイマー病、および前駆期アルツハイマー病から成る群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＧＬＰ－１受容体作動薬が、前記対象者に投与される唯一の薬学的に活性な成分である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＧＬＰ－１受容体作動薬が、溶液または懸濁液の形態などで、および任意選択で、少なくとも９０％の水を含む７．０～９．０の範囲のｐＨを有する溶液の形態で、皮下投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＧＬＰ－１受容体作動薬が、錠剤の形態などで、経口投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＧＬＰ－１受容体作動薬が、少なくとも３０％（ｗ／ｗ）の、ＳＮＡＣなどのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む錠剤の形態で投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ＧＬＰ－１受容体作動薬の前記投与が、セマグルチドが少なくとも１６か月または少なくとも１８か月など、少なくとも１２か月投与される慢性治療である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、すべての形態および段階の認知症の治療で使用するためのＧＬＰ－１受容体作動薬に関する。
続きを表示（約 6,700 文字）【背景技術】
【０００２】
現在、認知症の進行を積極的に予防または遅延させるための治療選択肢はなく、過去２０年以内に認知症の治療のために承認された新しい薬理学的療法はない。ＷＨＯによれば、世界中で約５０００万人が認知症を有し、この数は２０５０年までに３倍になると予想されており、アルツハイマー病は、認知症の最も一般的な形態であり、症例の６０～７０％に寄与し得る。これまでのところ、集中的な取り組みによって、認知症の疾患の経過を予防、遅延、または修正するいかなる医学的処置も特定できておらず、これには、アミロイド－βの産生の低減またはクリアランスの増強に焦点を当てた最近の失敗に終わった試験が含まれる。したがって、認知症を有する患者のための改善された薬理学的療法が望ましい。ＧＬＰ－１受容体作動薬がヒトの認知症に効果を有するかどうかを決定することは、重要な未回答の質問である。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、ＧＬＰ－１受容体作動薬の投与を含む、認知症に対する改善された医学療法に関する。
【０００４】
いくつかの実施形態では、本発明は、認知症の治療のための方法に関し、当該方法は、ＧＬＰ－１受容体作動薬を、それを必要とする対象者に投与することを含み、当該対象者は、代謝症候群を有し、当該ＧＬＰ－１受容体作動薬は、任意選択で１つ以上の置換、欠失、付加、および／または修飾を任意に含む、ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号：１）を含む。
【０００５】
いくつかの実施形態では、本発明は、認知症の治療のための方法に関し、当該方法は、セマグルチドをそれを必要とする対象者に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
図１は、プールされたＲＣＴにおける、ＧＬＰ－１受容体作動薬対プラセボを用いた認知症までの時間を示し、プールされたＲＣＴでは、ＧＬＰ－１受容体作動薬に無作為化された１５人の患者（１０００人の患者－年当たり０．６６）およびプラセボに無作為化された３２人の患者（１０００人の患者－年当たり１．４１）が、認知症を発症した。ＧＬＰ－１ＲＡ＝ＧＬＰ－１受容体作動薬。
図２は、全国コホートにおけるＧＬＰ－１受容体作動薬および他の二次糖尿病治療への曝露期間の１年毎の増加を伴う認知症に対するハザード比を示す。各治療への曝露に対して実施されたＣｏｘ比例ハザード回帰モデル。推定値は、曝露期間の１年の増加に対するハザード比を示す。モデルを、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、教育的達成、および糖尿病期間の履歴について調整した。性別、年齢、および暦日は、マッチングを介して含まれた。
図３は、全国コホートのサブグループによる、ＧＬＰ－１受容体作動薬への曝露期間の１年毎の増加を伴う認知症に対するハザード比を示す。様々なサブグループにおけるＧＬＰ－１への曝露に対して実施されたＣｏｘ比例ハザード回帰モデル。推定値は、曝露期間の１年の増加に対するハザード比を示す。モデルを、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、教育的達成、および糖尿病期間の履歴について調整した。性別、年齢、および暦日は、マッチングを介して含まれた。
図４は、全国コホートで使用された研究設計を示す。＊初めての二次糖尿病治療＝メトホルミンを含まない糖尿病治療による最初の治療、適格＝糖尿病患者のコホートに適格、症例日＝認知症を有さない１０の対照との各症例のマッチングを含む認知症診断日、症例日の５年前の曝露期間（累積糖尿病治療の期間が評価される場合）。
図５Ａは、ＧＬＰ－１受容体作動薬および他の二次糖尿病への曝露期間の１年毎の増加を伴う認知症に対するハザード比を示す。症例日の前の過去２年を除く、全国コホートにおける治療。各治療への曝露に対して実施されたＣｏｘ比例ハザード回帰モデル。推定値は、曝露期間の１年の増加に対するハザード比を示す。モデルを、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、教育的達成、および糖尿病期間の履歴について調整した。性別、年齢、および暦日は、マッチングを介して含まれた。
図５Ｂは、糖尿病期間が「メトホルミンまたは二次糖尿病治療による最初の治療からの時間」として定義された場合の、全国コホートにおけるＧＬＰ－１受容体作動薬および他の二次糖尿病治療への曝露期間の１年毎の増加を伴う認知症に対するハザード比を示す。各治療への曝露に対して実施されたＣｏｘ比例ハザード回帰モデル。推定値は、曝露期間の１年の増加に対するハザード比を示す。モデルを、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、教育的達成、および糖尿病期間の履歴について調整した。性別、年齢、および暦日は、マッチングを介して含まれた。
図６Ａは、全国コホートにおける、認知症の診断の３、５、および１０年前に評価されたＧＬＰ－１受容体作動薬への曝露期間の１年毎の増加を伴う認知症に対するハザード比を示す。＊主要解析。Ｃｏｘ比例ハザード回帰モデルは、ＧＬＰ－１受容体作動薬曝露のために実施され、認知症の前の３、５、および１０年間の曝露ウインドウの期間中に評価された。推定値は、曝露期間の１年の増加に対するハザード比を示す。モデルを、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、教育的達成、および糖尿病期間の履歴について調整した。性別、年齢、および暦日は、マッチングを介して含まれた。
図６Ｂは、マッチングを介して年齢、性別、および暦日に対して調整された全国コホートにおけるＧＬＰ－１受容体作動薬への曝露期間の１年毎の増加を伴う認知症に対するハザード比を示す。ＧＬＰ－１受容体作動薬への曝露に対して実施されたＣｏｘ比例ハザード回帰モデル。推定値は、曝露期間の１年の増加に対するハザード比を示す。モデルを、マッチングを介して性別、年齢、および暦日に対して調整した。
図６Ｃは、全国コホートにおけるＧＬＰ－１受容体作動薬への曝露期間の１年毎の増加を伴う死亡による競合リスクに対するハザード比を示す。ＧＬＰ－１受容体作動薬への曝露に対して実施されたＣｏｘ比例ハザード回帰モデル。推定値は、曝露期間の１年の増加に対するハザード比を示す。モデルを、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、教育的達成、および糖尿病期間の履歴について調整した。性別、年齢、および暦日は、マッチングを介して含まれた。
図７は、ビヒクルと比較した、ＳＡＭＰ８マウスのセマグルチド投与におけるＹ字型迷路交替行動への効果を示す。
図８および図９は、ビヒクルと比較した、ステップスルー潜時（図８）および脱出潜時（図９）を表す、セマグルチド投与後のステップスルー型受動的回避試験で測定された場合の、ＳＡＭＰ８マウスにおける長期記憶の改善を示す。
上記［図８］参照。
図１０は、海馬におけるミクログリア炎症マーカーＩｂａ１に対する、げっ歯類におけるアルツハイマー病の非遺伝的モデルであるリポ多糖（ＬＰＳ）誘発神経炎症におけるセマグルチドの効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明者らは、驚くべきことに、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）受容体作動薬の投与が、代謝症候群を有する対象者における認知症のリスクを低減したことを発見した。さらに、本発明者らは、驚くべきことに、セマグルチドが、動物モデルにおいて認知症を改善したことを発見した。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本発明は、認知症の治療のための方法に関し、当該方法は、ＧＬＰ－１受容体作動薬をそれを必要とする対象者に投与することを含み、当該対象者は、代謝症候群を有する。いくつかの実施形態では、本発明は、認知症の治療のための方法に関し、当該方法は、ＧＬＰ－１受容体作動薬をそれを必要とするヒト対象者に投与することを含み、当該対象者は、前糖尿病、糖尿病、心血管疾患、肥満、および高血圧から成る群から選択される１つ以上の適応症を有する。いくつかの実施形態では、本発明は、認知症の治療のための方法に関し、当該方法は、セマグルチドをそれを必要とする対象者に投与することを含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本発明は、認知症の発症リスクを低減する方法に関し、当該方法は、ＧＬＰ－１受容体作動薬をそれを必要とする対象者に投与することを含み、当該対象者は、代謝症候群を有する。いくつかの実施形態では、本発明は、認知症の発症リスクを低減するための方法に関し、当該方法は、ＧＬＰ－１受容体作動薬をそれを必要とする対象者に投与することを含み、当該対象者は、前糖尿病、糖尿病、心血管疾患、肥満、および高血圧から成る群から選択される１つ以上の適応症を有する。いくつかの実施形態では、本発明は、認知症の発症リスクを低減する方法に関し、当該方法は、セマグルチドをそれを必要とする対象者に投与することを含む。
【００１０】
認知症は様々な程度の重症度で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される「認知症」という用語は、認知症疾患連続体におけるすべての形態および段階を指す。いくつかの実施形態では、認知症は、ＩＣＤ－１１に定義される適応症の群から選択される：アルツハイマー病による認知症；早発性アルツハイマー病による認知症；常染色体優性アルツハイマー型認知症、プレセニリン１の変異；常染色体優性アルツハイマー型認知症、プレセニリン２の変異；常染色体優性アルツハイマー型認知症、アミロイド前駆体タンパク質の変異；遅発性アルツハイマー病による認知症；脳血管疾患を伴うアルツハイマー型認知症、混合型；他の非血管系の病因を伴うアルツハイマー型認知症、混合型；非健忘性アルツハイマー型認知症サブタイプ；非健忘性アルツハイマー型認知症、ロゴペニックバリアント；原発性進行性失語を伴う非健忘性アルツハイマー病、ロゴペニックバリアント；非健忘性アルツハイマー型認知症、視空間バリアント；後部皮質萎縮を伴う非健忘性アルツハイマー病、視空間バリアント；非健忘性アルツハイマー型認知症、前頭葉バリアント；精神病を伴うアルツハイマー型認知症；うつ病を伴うアルツハイマー型認知症；脳血管疾患により認知症；血管性認知症出血サブタイプ；血管性認知症虚血サブタイプ；多発梗塞性認知症；戦略的部位の単一梗塞性認知症；皮質下性血管性脳症による認知症；低酸素脳症による認知症；遺伝的原因による認知症；中枢神経系血管炎による認知症；高血圧性脳症による認知症；高血圧性脳内出血による認知症；脳アミロイドアンギオパチーによる認知症；レビー小体病による認知症；前頭側頭型認知症；前頭側頭型認知症、行動バリアント；前頭側頭型認知症、言語バリアント；前頭側頭型認知症、非流暢または失文法バリアント；前頭側頭型認知症、意味性バリアント；前頭側頭型認知症、ロゴペニックバリアント；運動ニューロン疾患を伴う前頭側頭型認知症；骨パジェット病を伴う家族性封入体ミオパチーを伴う前頭側頭型認知症；遺伝子変異による前頭側頭型認知症；Ｃ９ｏｒｆ７２変異による前頭側頭型認知症；ＭＡＰＴ変異による前頭側頭型認知症；ＶＣＰ変異による前頭側頭型認知症；ＧＲＮ変異による前頭側頭型認知症；ＣＨＭＰ２Ｂ変異による前頭側頭型認知症；ＦＵＳ変異による前頭側頭型認知症；ＴＡＲＤＢＰ変異による前頭側頭型認知症；他のまたは新しい変異による前頭側頭型認知症；医薬を含む精神活性物質による認知症；アルコールの使用による認知症；鎮静剤、睡眠薬、または抗不安薬の使用による認知症；幻覚剤後知覚障害；揮発性吸入剤の使用による認知症；放射線後認知症；一酸化炭素中毒による認知症；薬物中毒による認知症；マンガン毒性による認知症またはパーキンソニズム；他に分類される疾患による認知症；ある特定の指定の中枢神経系変性疾患による認知症；パーキンソン病による認知症；ハンチントン病による認知症；大脳皮質基底核変性症による認知症；進行性核上性麻痺による認知症；ニューロフィラメント封入体病による認知症；進行性皮質下グリオーシスによる認知症；多系統萎縮症による認知症；脊髄小脳失調症による認知症；脳内の鉄沈着を伴う神経変性による認知症；白質ジストロフィーによる認知症；グアムのパーキンソニズム－認知症複合による認知症；ある特定の指定の感染性疾患による認知症；ヒト免疫不全ウイルスによる認知症；神経梅毒による認知症；ヘルペス脳炎による認知症；トリパノソーマ症による認知症；神経嚢虫症による認知症；ライム病による認知症；ウィップル病による認知症；進行性多巣性白質脳症による認知症；ある特定の指定の原発性変性認知症；神経原線維変化認知症；家族性多系統タウオパチー；嗜銀性顆粒病；ある特定の指定の中枢神経系障害による認知症；多発性硬化症による認知症；プリオン病による認知症；孤発性クロイツフェルトヤコブ病による認知症；バリアントクロイツフェルトヤコブ病による認知症；家族性クロイツフェルトヤコブ病による認知症；医原性クロイツフェルトヤコブ病による認知症；孤発性致死性不眠症による認知症；致死性家族性不眠症による認知症；ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群による認知症；クールー病による認知症；急性脱髄脳脊髄炎による認知症；亜急性硬化性全脳炎による認知症；橋本脳症による認知症；傍腫瘍性脳炎による認知症；自己免疫性脳炎による認知症；原発性中枢神経系新生物による認知症；転移性脳腫瘍による認知症；てんかんによる認知症；正常圧水頭症による認知症；脳に関与する代謝障害による認知症；頭部傷害による認知症；慢性硬膜下血腫による認知症；閉塞性水頭症による認知症；重金属および他の毒素への曝露による認知症；栄養欠乏症による認知症；チアミン欠乏症による認知症；ビタミンＢ１２欠乏症による認知症；葉酸欠乏症による認知症；ビタミンＥ欠乏症による認知症；鉄欠乏症による認知症；他の栄養欠乏症による認知症；ペラグラによる認知症；代謝異常による認知症；高カルシウム血症による認知症；後天性甲状腺機能低下症による認知症；ウィルソン病による認知症；透析による認知症；肝不全による認知症；腎不全による認知症；染色体異常による認知症；ダウン症候群による認知症；脆弱Ｘ症候群による認知症；リウマチ性疾患による認知症；結節性多発動脈炎による認知症；全身性エリテマトーデスによる認知症；ベーチェット病による認知症；ある特定の指定の原因による認知症；認知症における行動または心理学的障害；認知症における精神病症状；認知症における気分症状；認知症における不安症状；認知症におけるアパシー；認知症における焦燥または攻撃性；認知症における脱抑制；認知症における徘徊；末期認知症；変性性認知症；初老期精神病精神障害；妄想性認知症；特に指定のない初老期認知症；老年期認知症；ならびに高齢者認知症。いくつかの実施形態では、認知症は、軽度の認知障害、アルツハイマー病、混合型認知症、血管性認知症、レビー小体病を伴う認知症、前頭側頭型認知症、初老期認知症、および老年期認知症から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、認知症は、軽度の認知障害または軽度の認知症を伴うアルツハイマー病連続体である。いくつかの実施形態では、認知症は、アルツハイマー型の軽度の認知障害などの軽度の認知障害である。いくつかの実施形態では、認知症は、前臨床アルツハイマー病、アルツハイマー型の軽度の認知障害、早発性家族性アルツハイマー病、または前駆期アルツハイマー病などのアルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、認知症は、アルツハイマー型の軽度の認知障害である。いくつかの実施形態では、認知症は、混合型認知症である。いくつかの実施形態では、認知症は、血管性認知症である。いくつかの実施形態では、認知症は、レビー小体を伴う認知症である。いくつかの実施形態では、認知症は、前頭側頭型認知症である。いくつかの実施形態では、認知症は、初老期認知症である。いくつかの実施形態では、認知症は、老年期認知症である。
（【００１１】以降は省略されています）

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