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公開番号2025027105
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-26
出願番号2024209440,2021559932
出願日2024-12-02,2020-04-10
発明の名称エクトヌクレオチドピロホスファターゼホスホジエステラーゼ1阻害剤としての二環式ヘテロアリール誘導体
出願人リボサイエンスリミティドライアビリティカンパニー
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07F 5/02 20060101AFI20250218BHJP(有機化学)
要約【課題】本開示は、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ1(ENPP1)酵素活性を阻害し、したがって、ENPP1によって少なくとも部分的に媒介される疾患及び状態の治療に有用なある種の二環式ヘテロアリール化合物を提供する。
【解決手段】いくつかの実施形態では、二環式ヘテロアリール化合物は、式(I):
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025027105000421.jpg</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">34</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">160</com:WidthMeasure> </com:Image> のものを含む。また、本明細書では、そのような化合物を含有する医薬組成物及びそのような化合物を調製するためのプロセスも提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
JPEG
2025027105000390.jpg
50
160
（式中、
ａ、ｂ、ｄ、及びｅはＣＨであるか；又はａ、ｂ、ｄ、及びｅの１つ又は２つはＮであり、且つ残りのａ、ｂ、ｄ、及びｅはＣＨであり；
ｙ及びｚの１つはＮであり、且つ他のｙ及びｚはＣＲ
7
であるか；又はｙ及びｚの両方はＣＲ
7
であり、各Ｒ
7
は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、又はハロであり；
ａｌｋは、１、２、又は３個のハロで任意選択により置換されたアルキレンであり；
ａｌｋ
1
はアルキレンであり、前記アルキレン鎖中の１つの炭素原子は、酸素によって置き換えられてもよく、且つ前記アルキレン鎖は、任意選択により、１、２、又は３個のハロで置換され；
ｍ及びｎは、独立して、０又は１であり；ｍ及びｎの少なくとも１つが１であることを条件とし；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ
w
及びＲ
x
は、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、－Ｏアリール（アリールは、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）、－Ｏ－（ＣＨ
2
）ＯＣＯＲ
c
（Ｒ
c
はアルキルである）、－Ｏ－（ａｌｋ
2
）ＯＲ
d
（ａｌｋ
2
はアルキレンであり、且つＲ
d
はアルキルである）から選択されるか；又は
Ｒ
w
及びＲ
x
を、それらが結合されるホウ素原子と合わせて、－Ｏ（ＣＲＲ’）
2
Ｏ－又は－Ｏ（ＣＲＲ’）
3
Ｏ－（各Ｒ及びＲ’は、独立して、水素又はメチルである）を形成でき；
Ｒ
2
及びＲ
3
は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はシアノであり；
Ｒ
4
は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、又はジアルキルアミノスルホニルであり；且つ
Ｒ
5
及びＲ
6
は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ（式中、ヘテロシクリル単独又はヘテロシクリルオキシ及びヘテロシクリルアミノの一部のいずれかは、任意選択により、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びアミノアルキルから独立して選択されるＲ
h
、Ｒ
j
、又はＲ
k
で置換される）、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルアミノ（式中、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、及びヘテロシクリルアルキルアミノ中のヘテロシクリル環は、任意選択により、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、及びアミノアルキルから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換される）、シクロアルキルオキシ、フェニルオキシ、又はヘテロアリールオキシ（式中、フェニルオキシ中のフェニル及びヘテロアリールオキシ中のヘテロアリールは、任意選択により、１、２、又は３個の置換基で置換され、任意選択の置換基のうちの２個は、独立してアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから選択される）である）；又は
その薬学的に許容される塩
（式（Ｉ）が構造
JPEG
2025027105000391.jpg
38
160
を有し且つ：
（ｉ）Ｒ
w
及びＲ
x
がそれぞれ－ＯＨであるとき、
JPEG
2025027105000392.jpg
37
160
は、４－（（６－アミノ－２－ブトキシ－８－メトキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）フェニル；４－（（５，６－ジクロロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；４－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；５－フルオロ－２－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；３－フルオロ－４－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；３－（（５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；４－（（５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；２－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；２－（（５，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；２－フルオロ－５－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；
３－（（２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル）メチル）フェニル；３－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニル；３－（１Ｈ－インダゾール－１－イルメチル）フェニル；２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニル；４－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニル；４－（１Ｈ－インドール－１－イルメチル）フェニル；４－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）フェニル；３－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）フェニル；２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）フェニル；４－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）－３－フルオロフェニル；４－（（２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－フルオロフェニル；５－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）－２－フルオロフェニル；４－（（２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－フルオロフェニル；２－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）－５－フルオロフェニル；５－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）－２－メトキシフェニル；３－（１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）－４－メトキシフェニル；２－（（２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－５－ピリミジニル、６－（（２－エチル－５，７－ジメチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－ピリジニル、又は４－（２－エトキシ－７－カルボキシ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イルメチル）フェニルではなく；
（ｉｉ）－Ｂ（Ｒ
w
）（Ｒ
x
）が、
続きを表示（約 900 文字）【請求項２】
式（Ｉａ）の構造：
JPEG
2025027105000397.jpg
49
160
（式中、ｄ及びｅの１つがＮであり、且つａ、ｂ、ｃ及びｄの残りがＣＨである）を有する請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉｅ）の構造：
JPEG
2025027105000398.jpg
46
160
を有する請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（Ｉｉ）の構造：
JPEG
2025027105000399.jpg
50
160
を有する請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｉｊ）の構造：
JPEG
2025027105000400.jpg
49
160
（式中、Ｒ
7
は、アルキル、ハロ、又はヒドロキシである）を有する請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ
7
が、アルキルである、請求項４若しくは５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ
7
が、メチル又はイソプロピルである、請求項４若しくは５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の構造：
JPEG
2025027105000401.jpg
47
160
を有する請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式（Ｉａ）の構造を有する請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式（Ｉｂ）の構造を有する請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、各々の内容が全ての目的のために全体として参照により本明細書に組み込まれる２０１９年４月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／８３３，４５５号及び２０１９年７月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／８８１，１１１号に対する米国特許法第１１９条（ｅ）の下での優先権の利益を主張する。
続きを表示（約 6,700 文字）【０００２】
連邦政府に後援された研究開発の下でなされた発明の権利に関する声明
該当なし
【０００３】
「配列表」、表、又はコンパクトディスクで提出されたコンピュータープログラムリストの付録への参照
該当なし
【０００４】
本開示は、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ１（ＥＮＰＰ１）酵素活性を阻害し、したがって、ＥＮＰＰ１の阻害によって治療可能な疾患の治療に有用なある種の二環式ヘテロアリールホスホナート及びボロナート化合物を提供する。また、そのような化合物を含有する医薬組成物及びそのような化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【背景技術】
【０００５】
ＥＮＰＰ１酵素は、リンパ球、マクロファージ、肝臓、脳、心臓、腎臓、血管平滑筋細胞、及び軟骨細胞などの広範な組織及び細胞型中に存在する。ＥＮＰＰ１は、ＡＴＰ及び他のヌクレオシド三リン酸を加水分解し、ＡＭＰ又は他のヌクレオシド一リン酸及びピロリン酸（ＰＰｉ）を放出する（ＫａｔｏＫｅｔａｌ．２０１２ＰＮＡＳ１０９：１６８７６－１６８８１；ＨｅｓｓｌｅＬｅｔａｌ．２００２ＰＮＡＳ９９：９４４５－９４４９）。酵素はまた、他のヌクレオシド一リン酸エステルを加水分解し得る（ＫａｔｏＫｅｔａｌ．２０１２ＰＮＡＳ１０９：１６８７６－１６８８１）。ＥＮＰＰ１は、培養細胞、組織抽出物及び血液において支配的な２’－３’－ｃＧＡＭＰヒドロラーゼとして同定された（ＬｉＬｅｔａｌ．２０１４ＮａｔＣｈｅｍＢｉｏｌ１０：１０４３－１０４８）。ＥＮＰＰ１ノックアウトマウスに由来する組織及び血液は、２’－３’－ｃＧＡＭＰヒドロラーゼ活性を欠く。ＥＮＰＰ１のレベルの上昇は、大動脈弁石灰化疾患（ＣＡＶＤ）及びピロリン酸カルシウム二水和物（ＣＰＰＤ）疾患、関節及び周囲の組織におけるＣＰＰＤ結晶沈着物に起因する炎症性疾患と関連している（ＣｏｔｅＮｅｔａｌ．２０１２ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ６８９：１３９－１４６；ＪｏｈｎｓｏｎＫｅｔａｌ．２００１ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ４４：１０７１）。ＥＮＰＰ１発現は、ある種の肝細胞癌、神経膠芽腫、黒色腫、精巣、膵臓及び甲状腺及び乳癌において上方制御され、化学療法に対する抵抗性と関連している（ＬａｕＷＭｅｔａｌ．２０１３ＰＬｏＳＯｎｅ８：５；ＢａｇｅｒｉｔｚＪｅｔａｌ．２０１４ＭｏｌＣｅｌｌＯｎｃｏｌｏｇｙ１：３；ＢａｇｅｒｉｔｚＪｅｔａｌ．２０１４ＣｅｌｌＤｅａｔｈ，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ２１：９２９－９４０；ＵｍａｒＡｅｔａｌ．２００９ＭｏｌＣｅｌｌＰｒｏｔｅｏｍｉｃｓ８：１２７８－１２９４を参照のこと）。ＥＮＰＰ１上方制御及びＥＮＰＰ１のバリアントもまた、インスリン抵抗性糖尿病及び２型糖尿病に関連し（ＭｅｙｒｅＤｅｔａｌ．２００５ＮａｔＧｅｎｅｔ３７：８６３－８６７；ＭａｄｄｕｘＢＡｅｔａｌ．１９９５Ｎａｔｕｒｅ３７３：４４８－４５１；ＲｅｙＤｅｔａｌ．２０１２ＭｏｌＢｉｏｌＲｅｐ３９：７６８７－７６９３）、ＥＮＰＰ１の酵素活性は、インスリン受容体シグナル伝達の阻害に必要であることが報告された（ＣｈｉｎＣＮｅｔａｌ．２００９ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ６０６：１７－２４）。
【０００６】
環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）は、ウイルス、細菌、損傷したミトコンドリア又は癌細胞に由来するＤＮＡの存在に応答してＡＴＰ及びＧＴＰから内在性のメッセンジャー分子ｃＧＡＭＰを合成するパターン認識受容体である。次に、ｃＧＡＭＰ分子は、自然免疫を活性化するシグナル伝達応答を開始し、且つＩ型インターフェロン、抗ウイルス及び免疫刺激サイトカインの産生をもたらすインターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質に結合する（ＳｕｎＬｅｔａｌ．２０１３Ｓｃｉｅｎｃｅ３３９：７８６－７９１；ＷｕＪｅｔａｌ．２０１３Ｓｃｉｅｎｃｅ３３９：８２６－８３０；ＧａｏＤｅｔａｌ．２０１３Ｓｃｉｅｎｃｅ３４１：９０３－９０６；ＬｉＸｅｔａｌ．２０１３Ｓｃｉｅｎｃｅ３４１：１３９０－１３９４；ＳｃｈｏｇｇｉｎｓＪＷｅｔａｌ．２０１４Ｎａｔｕｒｅ５０５：６９１－６９５；ＷａｓｓｅｒｍａｎｎＲｅｔａｌ．２０１５ＣｅｌｌＨｏｓｔＭｉｃｒｏｂｅ１７：７９９－８１０；ＷａｔｓｏｎＲＯｅｔａｌ．２０１５ＣｅｌｌＨｏｓｔＭｉｃｒｏｂｅ１７：８１１－８１９；ＣｏｌｌｉｎｓＡｅｔａｌ．２０１５ＣｅｌｌＨｏｓｔＭｉｃｒｏｂｅ１７：８２０－８２８；ＷｅｓｔＡｅｔａｌ．２０１５Ｎａｔｕｒｅ５２０：５３３－５５７；ＷｏｏＳＲｅｔａｌ．２０１４Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４１：８３０－８４２；ＤｅｎｇＬｅｔａｌ．２０１４Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４１：８４３－８５２；ＣｈｅｎＱｅｔａｌ．２０１６ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ１７：１１４２－１１４８）。ｃＧＡＳ酵素、ｃＧＡＭＰメッセンジャー及びＳＴＩＮＧはまた、ＲＮＡウイルスに対する宿主防御及び腫瘍発達の免疫制御に関与する（ＡｇｕｉｒｒｅＳｅｔａｌ．２０１２ＰＬｏＳＰａｔｈｏｇ８：ｅ１００２９３４；ＢａｒｂｅｒＧＮ２０１５ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ１５：７６０－７７０）。ＥＮＰＰ１は、ｃＧＡＭＰを自然に加水分解し、したがって、感染病原体、損傷細胞及び癌細胞に対する自然免疫応答に対抗する酵素として同定されている（ＬｉＬｅｔａｌ．２０１４ＮａｔＣｈｅｍＢｉｏｌ１０：１０４３－１０４８）。機能的免疫応答を誘導する際の非加水分解性ｃＧＡＭＰアナログの有効性は、天然の加水分解性ｃＧＡＭＰのものより高い（ＬｉＬｅｔａｌ．２０１４ＮａｔＣｈｅｍＢｉｏｌ１０：１０４３－１０４８；ＣｏｒｒａｌｅｓＬｅｔａｌ．２０１５ＣｅｌｌＲｅｐ１１：１０１８－１０３０）。ウイルス感染は、ＥＮＰＰ１過剰発現によって促進されることが実証されており、ＥＮＰＰ１のサイレンシングによって減弱される（ＷａｎｇＪｅｔａｌ．２０１８ＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌ９５：５６－６３）。
【０００７】
したがって、ｃＧＡＭＰ加水分解の阻害剤は、癌細胞及び腫瘍並びにＲＮＡ若しくはＤＮＡウイルス又は細菌による感染症に対する免疫応答の有効性を増大させるために使用され得る。ＥＮＰＰ１及びｃＧＡＭＰ又はヌクレオシド三リン酸加水分解の阻害剤はまた、ヌクレオチダーゼレベルの上昇、ヌクレオシド三リン酸の減少、ｃＧＡＭＰの低減若しくはヌクレオシド一リン酸エステルレベルの低減に関連する炎症性疾患、又はヌクレオシド若しくはヌクレオシド一リン酸レベルの上昇に関連する疾患の治療のために使用され得る。これらの理由により、ＥＮＰＰ１は、疾患の治療のための魅力的な治療標的である。
【０００８】
本開示は、これらの必要性に対処し、関連する利点も提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第１の態様では、式（Ｉ）の化合物：
JPEG
2025027105000001.jpg
46
160
（式中、
ａ、ｂ、ｄ、及びｅはＣＨであるか；又はａ、ｂ、ｄ、及びｅの１つ又は２つはＮであり、且つ残りのａ、ｂ、ｄ、及びｅはＣＨであり；
ｙ及びｚの１つはＮであり、且つ他のｙ及びｚはＣＲ
7
であるか；又はｙ及びｚの両方はＣＲ
7
であり、各Ｒ
7
は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、又はハロであり；
ａｌｋは、１、２、又は３個のハロで任意選択により置換されたアルキレンであり；
ａｌｋ
1
はアルキレンであり、アルキレン鎖中の１つの炭素原子は、酸素によって置き換えられてもよく、且つアルキレン鎖は、任意選択により、１、２、又は３個のハロで置換され；
ｍ及びｎは、独立して、０又は１であり；ｍ及びｎの少なくとも１つが１であることを条件とし；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｑは、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ
a
）（Ｒ
b
）又は－Ｂ（Ｒ
w
）（Ｒ
x
）であり、Ｒ
a
及びＲ
b
は、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、－Ｏアリール（アリールは、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）、－Ｏ－（ＣＨ
2
）ＯＣＯＲ
c
（Ｒ
c
はアルキルである）、－Ｏ－（ＣＨ
2
）ＯＣＯＯＲ
c
（Ｒ
c
はアルキルである）、－Ｏ－（ａｌｋ
2
）ＯＲ
d
（ａｌｋ
2
はアルキレンであり、且つＲ
d
はアルキルである）、－Ｓ－（ＣＨ
2
）
2
ＳＣＯＲ
e
（Ｒ
e
はアルキルである）、又は－ＮＲ
g
－（ＣＨＲ）ＯＣＯＲ
f
（Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシメチル、チオメチル、メチルチオメチル、アミジノプロピル、インドール－３－イルメチル、インドール－４－イルメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、フェニル又はフェニルアルキル（式中、フェニル単独又はフェニルアルキルの一部としてのフェニルは、任意選択により、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）であり、Ｒ
f
は、アルキル又はベンジルであり、且つＲ
g
は、水素であるか又はＲと合わせて－（ＣＨ
2
）
3
－を形成する）から選択されるか；又はＲ
a
及びＲ
b
を、それらが結合されるリン原子と合わせて、式（ａ）の環：
JPEG
2025027105000002.jpg
23
160
（式中、Ａｒ
2
は、１～３個のハロで任意選択により置換されたフェニル又は６員ヘテロアリールである）を形成し；且つ
Ｒ
w
及びＲ
x
は、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、－Ｏアリール（アリールは、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）、－Ｏ－（ＣＨ
2
）ＯＣＯＲ
c
（Ｒ
c
はアルキルである）、－Ｏ－（ａｌｋ
2
【００１０】
第２の態様では、式（ＩＡ）の化合物：
JPEG
2025027105000009.jpg
61
160
（式中、
ａ、ｂ、ｄ、及びｅはＣＨであるか；又はａ、ｂ、ｄ、及びｅの１つ又は２つはＮであり、且つ残りのａ、ｂ、ｄ、及びｅはＣＨであり；
ｙ及びｚの１つはＮであり、且つ他のｙ及びｚはＣＲ
7
であるか；又はｙ及びｚの両方はＣＲ
7
であり、各Ｒ
7
は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、又はハロであり；
ａｌｋは、１、２、又は３個のハロで任意選択により置換されたアルキレンであり；
ａｌｋ
1
はアルキレンであり、アルキレン鎖中の１つの炭素原子は、酸素によって置き換えられてもよく、且つアルキレン鎖は、任意選択により、１、２、又は３個のハロで置換され；
ｍ及びｎは、独立して、０又は１であり；ｍ及びｎの少なくとも１つが１であることを条件とし；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
Ｑは、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ
a
）（Ｒ
b
）又は－Ｂ（Ｒ
w
）（Ｒ
x
）であり、Ｒ
a
、Ｒ
b
、Ｒ
w
及びＲ
x
は、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、－Ｏアリール（アリールは、任意選択により、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）、－Ｏ－（ＣＨ
2
）ＯＣＯＲ
c
（Ｒ
c
はアルキルである）、－Ｏ－（ａｌｋ
2
）ＯＲ
d
（ａｌｋ
2
はアルキレンであり、且つＲ
d
はアルキルである）、－Ｓ－（ＣＨ
2
）
2
ＳＣＯＲ
e
（Ｒ
e
はアルキルである）、又は－ＮＲ
g
－（ＣＨＲ）ＯＣＯＲ
f
（Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシメチル、チオメチル、メチルチオメチル、アミジノプロピル、インドール－３－イルメチル、インドール－４－イルメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、フェニル又はフェニルアルキル（フェニル単独又はフェニルアルキルの一部としてのフェニルは、任意選択により、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はニトロから独立して選択される１～３個の置換基で置換される）であり、Ｒ
f
は、アルキル又はベンジルであり、且つＲ
g
は、水素であるか又はＲと合わせて－（ＣＨ
2
）
3
－を形成する）から選択されるか；又はＲ
a
及びＲ
b
を、それらが結合されるリン原子と合わせて、式（ａ）の環：
JPEG
2025027105000010.jpg
17
160
（式中、Ａｒ
2
は、１～３個のハロで任意選択により置換されたフェニル又は６員ヘテロアリールである）を形成するか；又は
Ｒ
w
及びＲ
x
を、それらが結合されるホウ素原子と合わせて、－Ｏ（ＣＲＲ’）
2
Ｏ－又は－Ｏ（ＣＲＲ’）
3
Ｏ－（各Ｒ及びＲ’は、独立して、水素又はメチルである）を形成でき；
Ｒ
2
及びＲ
3
（【００１１】以降は省略されています）

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