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公開番号2025026987
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-26
出願番号2024203917,2021525001
出願日2024-11-22,2019-11-01
発明の名称新規なイミダゾール化合物、その合成法及びその使用
出願人アハンムネバイオサイエンシーズプライベートリミテッド
代理人弁理士法人ITOH
主分類C07D 233/64 20060101AFI20250218BHJP(有機化学)
要約【課題】新規な医薬製剤及びその製造方法を提供する。
【解決手段】以下の一般式I:
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025026987000089.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">34</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">114</com:WidthMeasure> </com:Image>
で表される化合物及びその製造方法を提供する。本発明の化合物は、自己免疫疾患、がん、代謝性疾患、皮膚疾患、心血管疾患及び神経変性疾患を含む、細胞ストレス媒介性免疫調節及びホメオスタシスの喪失に関連する疾患の処置及び予防に有用である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
以下の式Ｉ：
TIFF
2025026987000088.tif
36
119
（式中、
Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
４
、Ｒ
５
は、各々独立して、水素、ハロゲン、直鎖又は分枝のアルキル、直鎖又は分枝のアルケニル、直鎖又は分枝のアルコキシアルキル、フェニル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、Ｏ、Ｎ及びＳの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、芳香族又は脂肪族の複素環から選択され；
いかなる２つの隣接するＲ基も、Ｏ、Ｎ及びＳの基から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員の芳香族又は脂肪族環を形成し；
Ｒ
６
は、独立して、水素、直鎖又は分枝のC１－Ｃ５アルキルから独立して選択され；
Ｘは、ＣＨ
２
又はＣ＝Ｏから選択され、
ＸがＣ＝Ｏのとき、Ｙは存在しない；
Ｒ
７
及びＲ
８
は、各々独立して、水素、直鎖又は分枝のアルキル、直鎖又は分枝のアラルキル、直鎖又は分枝のアルケニル、直鎖又は分枝のアルキニルから選択され、これらはともに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、－ＣＨ
２
（ＣＨ
２
）ｎＮＲｃＲｄ（式中、ｎは０～３であり、かつＲｃ及びＲｄは、ともに独立してアルキルから選択される）を含む３～７員の芳香族又は脂肪族の複素環を形成するか、あるいはＯ、Ｎ、及びＳの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～７員の芳香族又は脂肪族の複素環を形成する）
で表される医薬化合物、並びにそれらの、立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー）純粋体又は混合体、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、固体形態、かつ、それらの混合物。
続きを表示（約 3,400 文字）【請求項２】
Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
４
、Ｒ
５
、Ｒ
６
、Ｒ
７
及びＲ
８
は、置換されていても、又は非置換でもよい、請求項１に記載の医薬化合物、並びにそれらの、立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー）純粋体又は混合体、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、固体形態、かつ、それらの混合物。
【請求項３】
以下の：
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェネチル）アセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（２－モルホリノネチル）アセトアミド；
Ｎ－ブチル－２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アセトアミド；
Ｎ－ブチル－２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）アセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（３－イソプロポキシプロピル）アセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（３－イソプロポキシプロピル）アセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）アセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－シクロペンチルアセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－シクロペンチルアセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－フルオロフェネチル）アセトアミド；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン；
２－（２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－チオモルホリノエタン－１－オン；
から選択される、請求項１に記載の医薬化合物、並びにそれらの、立体異性体（ジアステ
レオマー、エナンチオマー）純粋体又は混合体、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体
、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、固体形態、かつ、それらの混合物。
【請求項４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、以下の：
（ａ）１，３－ジヒドロキシアセトン二量体の存在下でクロロベンズアミジン塩酸塩を反応させて、イミダゾール化合物ＩＩを得ること；
（ｂ）工程（ａ）で形成されたイミダゾール部分を、塩素化に適当な試薬の存在下で反応させて、化合物ＩＩＩを得た後、適当な試薬の存在下でシアン化して、化合物ＩＶを得ること；
（ｃ）前記化合物ＩＶを反応させて加水分解し、カルボン酸Ｖを含むイミダゾール部分を生成させること；
（ｄ）前記化合物Ｖを所望の試薬と反応させて、アミドカップリングを行い、式（Ｉ）の化合物を生成すること；
を含む方法であって、
場合によっては、
（ｅ）工程（ｂ）で形成された前記化合物ＩＶを、適当な試薬と反応させて、化合物ＶＩＩを形成すること；
（ｆ）前記化合物ＶＩＩを所望の試薬と反応させて、アミドカップリングを行い、式（Ｉ）の化合物を生成すること；
を含む、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物を得る方法であって、以下の：
（ａ）１，３－ジヒドロキシアセトン二量体の存在下でクロロベンズアミジン塩酸塩又はジクロロベンズアミジン塩酸塩を反応させて、イミダゾール化合物ＩＩ又はＸＶＩを得ること；
（ｂ）前記イミダゾール化合物ＩＩ又はＸＶＩを、適当な試薬と反応させて、化合物Ｘ又はＸＶＩＩを得ること；
（ｃ）前記イミダゾール化合物Ｘ又はＸＶＩＩに、適当な試薬の存在下で、ニトロ基を導入して化合物ＸＩ又はＸＶＩＩＩを得ること；
（ｄ）前記化合物ＸＩ又はＸＶＩＩＩを、適当な試薬の存在下で、水素化して化合物ＸＩＩ又はＸＩＸを得ること；
（ｅ）前記化合物ＸＩＩ又はＸＩＸに、Ｆｅ、ＮＨ
４
ＯＨ、及びその後にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジ炭酸塩を添加して、アミノ化することにより、化合物ＸＩＩＩ又はＸＸを得ること；
（ｆ）前記化合物ＸＩＩＩ又はＸＸを、所望の試薬でアミドカップリング処理して、式Ｉの化合物を得ること；
を含む、方法。
【請求項６】
有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、並びにそれらの、立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー）純粋体又は混合体、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、固体形態、かつ、それらの混合物を、薬学的に許容される担体と共に活性成分として含む、ストレス媒介細胞死を伴う疾患及び障害を治療及び／又は予防するための医薬組成物。
【請求項７】
疾患または障害は、自己免疫疾患、癌、腫瘍、代謝障害、神経変性疾患、心血管疾患、肺眼科疾患及び皮膚疾患からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
自己免疫疾患は、皮膚自己免疫疾患、１型糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、狼瘡、セリアック病及び悪性貧血からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
皮膚自己免疫疾患は、乾癬、狼瘡、白斑、強皮症、皮膚筋炎、表皮水疱症、水疱性類天疱瘡、白皮症、皮膚炎、ケブナー現象及びその他の皮膚自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
投与方法は、経口、非経口、直腸、局所、鼻腔内、静脈内、経皮、舌下、筋肉内、皮下、眼内、及びいかなる他の局所投与方法からなる群から選択される、請求項６～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照：
本出願は、２０１９年１１月１日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０
５９３８９号の国内段階の特許出願§３７１であり、２０１８年１１月１日に出願された
インド国特許出願第２０１８２１０４１３５５号の優先権の利益を主張する。
続きを表示（約 3,500 文字）【０００２】
発明の分野：
本発明は、新規な医薬製剤及びその製造方法に関する。本発明は、細胞性ストレス媒介性
免疫調節及びホメオスタシスの喪失に関連する疾患の処置及び予防に有用な化合物を開示
する。これには、自己免疫疾患、がん、代謝性疾患、皮膚疾患、心血管疾患及び神経変性
疾患があげられる。
【背景技術】
【０００３】
免疫系は、細菌やウイルス等の感染の原因物質と対峙する特殊な細胞や化学物質の集合
体である。自己免疫疾患は、ヒト免疫系が自分の体の細胞や組織を誤って攻撃することで
生じる。自己免疫疾患は、以下のように大きく２つのカテゴリー：１つの臓器のみが侵さ
れる「臓器特異的」疾患に対して、複数の臓器又は体組織が侵される「全身性」疾患；に
分類される。
【０００４】
自己免疫疾患は、身体のどの器官がどの程度攻撃されているかにより、その重症度は軽
度から障害を来す程度まで様々である。また、女性は男性よりも感受性が高く、特に出産
可能年齢で顕著であることも観察されている。少なくとも部分的に性ホルモンが関与する
と考えられている。
【０００５】
自己免疫疾患は、細胞又は抗体のいずれかが関与する異常な免疫応答を特徴とし、かな
らず正常な自己組織が標的とされる。Ｔ細胞媒介性免疫を含む適応免疫応答と抗体媒介性
免疫を含む体液性免疫応答がともに自己免疫疾患の誘発と拡大に関与する。
【０００６】
自己免疫の引き金はよくわかっていない。最近まで、自己免疫疾患の病因に関する研究
は、免疫成分の役割に焦点があてられてきた。しかし、現在ではいくつかの研究で、自己
免疫の拡大における標的組織の相乗的役割が強調されている。当該研究から、共通の経路
は小胞体ストレス（ＥＲストレス）であることが明らかになった。ＥＲは、タンパク質合
成、折りたたみ及び品質管理、抗原のプロセシング及び提示、カルシウム制御及び酸化還
元バランスを含む、細胞のホメオスタシスに関与する重要な機能に関連する主要な細胞小
器官である。小胞体の生理活性は、細胞内外の過程で厳密に制御されている。ＥＲの機能
障害により、細胞内シグナル伝達経路を活性化するＥＲストレスというストレス応答がお
こり、それはストレス条件の管理に標的とされる折りたたまれていないタンパク質応答（
ＵＰＲ）を構成する。しかし、ＥＲストレスが管理されないことは、がん、代謝性疾患、
皮膚疾患、心血管疾患、神経変性疾患を含む多くの病理学的状態で暗示されている。さら
に、ＥＲストレスの異常な調節は、自己免疫の初期事象と関連する。例えば、タンパク質
の誤った折りたたみや抗原プロセシングの変化により、免疫原性の新生抗原が形成されう
る。さらに、ストレスを受けた細胞は、プログラムされた細胞死に対する感受性が低く、
Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ループス、セリアック病、悪
性貧血等の疾患において自己免疫を持続させる自己反応性細胞における寛容機構が十分支
持されえない。小胞体ストレスのメカニズムは、常に外部環境に曝露される器官である皮
膚の生理学で特に興味がもたれている。実際、ＥＲストレス機構の調節解除は、白斑、乾
癬、全身性エリテマトーデス、天疱瘡、強皮症等のいくつかの皮膚自己免疫疾患と関連す
る。このように、ＥＲストレスメカニズムを標的とすることは、自己免疫疾患の潜在的な
治療標的となる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
自己免疫疾患に対する既存の治療法のほとんどは、標的化された有効な治療法がほとん
どないため、患者に対症的な利益の提供しか目的としえないことが観察されている。ステ
ロイドの投与は最も一般的な治療法のひとつである。しかし、長期間のステロイド使用に
関連する非特異的な性質及び副作用により、その有用性は制限される。一例として、白斑
は自己免疫疾患であり、免疫機能の調節障害が病変内の炎症性サイトカインレベルの増加
と共に起こる。したがって、局所コルチコステロイドが最も一般的な第一選択の治療法と
なる。また、メラニン合成を増加させるために、患者は日光にあたることを勧められる。
より良好な結果を得るため、一般に、光線療法（狭帯域ＵＶＢ又は３１１ｎｍレーザー）
を局所ステロイドと併用する。しかし、多くの患者は望ましいレベルの色素沈着を達成で
きず、精神的負担が高まる。皮膚科医が、行った治療の成功の可能性を告知できない場合
、患者は治療の期間及び転帰について依然として確認しえない。明らかに、自己免疫反応
の誘発に関与する関連経路を標的とした新しい治療法が必要である。
本発明の実施形態は、細胞ストレスを調節する化学物質体を提供する。より具体的には、
当該化学物質は、ストレス媒介死から細胞を保護し、つまり、免疫の異常調節をもたらす
事象のカスケードを妨げる。従って、当該化学物質は、免疫関連疾患及び疾患の予防及び
処置をもたらしうる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明は、以下一般式Ｉ：
【０００９】
TIFF
2025026987000001.tif
37
119
（式中、
Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
４
、Ｒ
５
は、各々独立して、水素、ハロゲン、直鎖又は分枝のアルキル、直鎖又は分枝のアルケニル、直鎖又は分枝のアルコキシアルキル、フェニル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、Ｏ、Ｎ及びＳの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、芳香族又は脂肪族の複素環から選択され；
いかなる２つの隣接するＲ基も、Ｏ、Ｎ及びＳの基から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む５～６員の芳香族又は脂肪族環を形成し；
Ｒ
６
は、独立して、水素、直鎖又は分枝のC１－Ｃ５アルキルから独立して選択され；
Ｘは、ＣＨ
２
又はＣ＝Ｏから選択され、
（式中、ＸがＣＨ
２
である場合、ＹはＣ＝Ｏであり、かつ
ＸがＣ＝Ｏのとき、Ｙは存在しない）；
Ｒ
７
及びＲ
８
は、各々独立して、水素、直鎖又は分枝のアルキル、直鎖又は分枝のアラルキル、直鎖又は分枝のアルケニル、直鎖又は分枝のアルキニルから選択され、これらはともに、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、－ＣＨ
２
（ＣＨ
２
）ｎＮＲｃＲｄ（式中、ｎは０～３であり、かつＲｃ及びＲｄは、ともに独立してアルキルから選択される）を含む３～７員の芳香族又は脂肪族の複素環を形成するか、あるいはＯ、Ｎ、及びＳの群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～７員の芳香族又は脂肪族の複素環を形成する）
で表される新規な医薬化合物並びにそれらの、立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー）純粋体又は混合体、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、固体形態、かつ、それらの混合物に関する。
上記一般式Ｉの全ての置換基Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
４
、Ｒ
５
、Ｒ
６
、Ｒ
７
及びＲ
８
は、さらに置換されていてもよく、又は非置換であってよい。
【００１０】
本発明はまた、以下の一般式Ｉ
（【００１１】以降は省略されています）

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