特許ウォッチ

公開番号2025023998
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-19
出願番号2024193660,2022164847
出願日2024-11-05,2017-10-27
発明の名称抗APOE抗体
出願人ワシントン・ユニバーシティ,Washington University
代理人個人,個人,個人
主分類C07K 16/18 20060101AFI20250212BHJP(有機化学)
要約【課題】A斑または脳アミロイドアンギオパチー(CAA)関連症状の少なくとも1つの症候または徴候を効果的に処置するため、またはアミロイド斑沈着またはCAAの沈着を減少させるための組成物および方法を提供する。
【解決手段】(a)特定のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および/または(b)別の特定のアミノ酸配列のコンセンサス配列を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗ApoE抗体が提供される。前記抗体は、モノクローナル抗体または抗体フラグメントであってよい。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
（ａ）配列番号２５を含む軽鎖可変領域、および／または（ｂ）配列番号８４のコンセンサス配列を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗ＡｐｏＥ抗体。
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
配列番号８４のコンセンサス配列が配列番号８５である、請求項１に記載の単離された抗体。
【請求項３】
軽鎖可変領域が、配列番号７８または配列番号２４から選択される１つまたはそれ以上のコンセンサス配列をさらに含み；および／または重鎖可変領域が、配列番号８０または配列番号８２から選択される１つまたはそれ以上のコンセンサス配列をさらに含む、請求項１または２に記載の単離された抗体。
【請求項４】
軽鎖可変領域が、配列番号７８、配列番号２４および配列番号２５を含み；および／または重鎖可変領域が、配列番号８０、配列番号８２および配列番号８４を含む、請求項３に記載の単離された抗体。
【請求項５】
軽鎖可変領域が、配列番号７９または配列番号２４から選択される１つまたはそれ以上のコンセンサス配列をさらに含み；および／または重鎖可変領域が、配列番号８１または配列番号８３から選択される１つまたはそれ以上のコンセンサス配列をさらに含む、請求項１または２に記載の単離された抗体。
【請求項６】
軽鎖可変領域が、配列番号７９、配列番号２４および配列番号２５を含み；および／または重鎖可変領域が、配列番号８１、配列番号８３および配列番号８５を含む、請求項５に記載の単離された抗体。
【請求項７】
軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５または配列番号１９である、請求項１～６のいずれかに記載の単離された抗体。
【請求項８】
重鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６または配列番号２０である、請求項１～７のいずれかに記載の単離された抗体。
【請求項９】
（ａ）軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号９であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号１０であるか；（ｂ）軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号１１であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号１２であるか；（ｃ）軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号１３であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号１４であるか；（ｄ）軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号１５であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号１６であるか；または（ｅ）軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号１９であり、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号２０である、請求項１～８のいずれかに記載の単離された抗体。
【請求項１０】
配列番号８４または配列番号８５のコンセンサス配列が配列番号５０である、請求項１または２に記載の単離された抗体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
政府の権利
本発明は、国立衛生研究所により認可されたＲ０１ＡＧ０４７６４４の下で政府支援によりなされたものである。政府は本発明に一定の権利を有する。
続きを表示（約 2,500 文字）【０００２】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年１０月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／４１４，４１３号、および２０１７年７月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／５３３，３３６号の優先権を主張し、これらの各出願は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本発明の分野
本発明は、抗ＡｐｏＥ抗体およびその組成物に関する。本発明はまた、Ａβアミロイドーシスを遅延および／または予防する組成物および方法に関する。本発明はまた、Ａβ斑に関連する症状および／または脳アミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）に関連する症状（対象におけるアルツハイマー病（ＡＤ）またはＣＡＡに関連する症状など）を遅延および／または予防する組成物および方法に関する。特に、本発明は、対象の脳においてアミロイドβ（Ａβ）の濃度を調節することに関する。
【０００４】
配列表の参照
紙のコピーの配列表およびコンピューターで読み取り可能な形式の同じ配列表が以下に添付され、参照によって本明細書に組み込まれる。コンピューターで読み取り可能な形式で記録された情報は、米国特許施行規則第１．８２１条第（ｆ）項に従って記載された配列表と同一である。
【背景技術】
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は認知症の最も一般的な原因であり、ますます増大している公衆の健康問題である。現在、米国では５００万人を超える人々が罹患していると推定され、２０５０年までに１３００万人に増加すると予想されている。アルツハイマー病は、記憶喪失、認知機能の喪失、および最終的に自立の喪失を導く。これは対象および家族に著しい個人的損害および金銭的損害を与える。疾患の重症度および人口における有病率の増加のため、より良い処置法を開発することが急務である。
【０００６】
脳アミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）はＡＤを発症する個体の約９０％に発生し、いくつかの個体においてＡＤとは独立に発生する。ＣＡＡは虚血性脳卒中および出血性脳卒中を導き得、重度の障害または死亡を引き起し得る。現在、ＣＡＡに対する処置法は存在しない。
【０００７】
生化学的証拠、遺伝的証拠および動物モデルの証拠は、アミロイドβ（Ａβ）をＡＤおよびほとんどの場合のＣＡＡにおける病原性ペプチドとして意味付けている。ＡＤの神経病理学的特徴および神経化学的特徴には、シナプスの減少および選択的神経細胞死、特定の神経伝達物質の減少、ならびにニューロン内（神経線維変化）および細胞外空間（脳血管、びまん性および老人斑）における異常なタンパク質性沈着物の存在が含まれる。ＣＡＡの特徴には、大脳皮質の表面上の貫通性細動脈および軟膜細動脈における線維形状のＡβの蓄積が含まれる。ＣＡＡは虚血性脳卒中または出血性脳卒中を導き得る。ＡＤおよびＣＡＡに見られる斑の主成分はＡβであり、Ａβはアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から切断された３８～４３アミノ酸配列のペプチドである。
【０００８】
生涯を通して、可溶性Ａβは主にニューロンによって分泌されるが、他の細胞型によっても分泌される。過剰なＡβ沈着は、（例えば、家族性早発型ＡＤおよび一部の家族性早発型ＣＡＡにおいて生じる）Ａβ合成の増加、脳内のＡβクリアランスの減少、またはＡβ線維形成の増加に起因し得る。Ａβの過剰産生がより一般的な遅発型のＡＤで起こるという説得力のある証拠の欠如は、不十分なＡβのクリアランスがＡβの沈着およびアミロイド斑の形成ならびにＣＡＡを推進し得ることを示唆する。
【０００９】
アポリポタンパク質Ｅ遺伝子（ＡｐｏＥ）は、遅発型ＡＤおよびＣＡＡについて最も広範に複製されている遺伝的危険因子のままであり、３～１５倍高い疾患発症のリスクおよびより早い疾患発症年齢を有するε４対立遺伝子のキャリアを有する。ＡｐｏＥ４キャリアはＡＤの集団の６０％を超えているが、ε２対立遺伝子はＡＤにおいて最も少なく提示されており、いくつかの集団において保護的であり得る。ヒトＡｐｏＥアイソフォームは、アミノ酸位置１１２または１５８において異なっている（ε２はＣｙｓ１１２、Ｃｙｓ１５８を有する；ε３はＣｙｓ１１２、Ａｒｇ１５８を有する；ε４はＡｒｇ１１２、Ａｒｇ１５８を有する）。マウスＡｐｏＥとヒトＡｐｏＥは約７０％のアミノ酸相同性を共有する。ヒトＡｐｏＥアイソフォームにおけるアミノ酸の差異は、タンパク質の構造および安定性に影響を与える。例えば、ＡｐｏＥ４は、ＡｐｏＥ２およびＡｐｏＥ３と比較して非構造化モルテングロビュール状態への傾向がより大きく、凝集体を形成する可能性がより高い。
【００１０】
脳において、ＡｐｏＥは主にグリアによって産生され、主にコレステロールおよび脂質をニューロンに分配するように機能する。ＣＮＳにおけるＡｐｏＥの大部分はＨＤＬ様リポタンパク質粒子上に見出され、ＡｐｏＥの脂質付加はＡＢＣＡ１およびＡＢＣＧ１トランスポーターによって調節される。トランスジェニックＡＤマウスと交配したＡＢＣＡ１ノックアウトマウスは、脂質付加が不十分なＡｐｏＥを産生し、これらのマウスはＡβ斑が増加している。逆に、ＡＢＣＡ１を過剰発現するＡＤトランスジェニックマウスの脳は十分に脂質付加されたａｐｏＥリポタンパク質粒子を含み、Ａβ斑の沈着が減少している。ＡｐｏＥの、ＬＤＬＲ、ＬＲＰ１、ａｐｏＥＲ２およびＶＬＤＬＲ（これらは様々な神経細胞型上に発現している）への結合は、受容体依存性エンドサイトーシス、脂質カーゴのプロセシング、および非結合受容体のリサイクリングを介したリポタンパク質粒子の取り込みを可能にする。ＡｐｏＥ２の１５８位のアミノ酸の差異はＬＤＬＲへの受容体結合の減少をもたらし、ε２／ε２遺伝子型を持つヒトはＩＩＩ型高リポタンパク血症のリスクが増加している。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許