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公開番号2025000809
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-07
出願番号2024168315,2021526801
出願日2024-09-27,2019-11-15
発明の名称免疫療法で治療されたがん患者の応答の予測を改善する方法
出願人パーソナルゲノムダイアグノスティクスインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12Q 1/6886 20180101AFI20241224BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】がん患者における治療レジメンを決定する方法を提供する。
【解決手段】患者に由来する試料において腫瘍遺伝子変異量(TMB)およびヘテロ接合性消失(LOH)を判定する工程を含み、LOHなしと高いTMBとの組み合わせが、チェックポイント阻害剤を用いて治療された場合の正の転帰を示し、LOHありでの高いTMBが、不良な転帰を示す、方法が提供される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
がん患者における治療レジメンを決定する方法であって、前記患者に由来する試料において腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）およびヘテロ接合性消失（ＬＯＨ）を判定する工程を含み、ＬＯＨなしと高いＴＭＢとの組み合わせが、チェックポイント阻害剤を用いて治療された場合の正の転帰を示し、ＬＯＨありでの高いＴＭＢが、不良な転帰を示す、方法。
続きを表示（約 660 文字）【請求項２】
前記がんが、腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記試料が、血液、唾液、血漿、血清、尿、または他の生物学的流体に由来する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記試料が、腫瘍由来である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＬＯＨが、ＭＨＣクラスＩ遺伝子の近傍領域内またはＭＨＣクラスＩ遺伝子を含む領域内で判定される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＬＯＨが、Ｂ２Ｍ遺伝子の領域内で判定される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記がんが、乳がん、膵臓がん、肺がん、黒色腫、造血がんおよび白血病、結腸がん、腎臓がん、頭頸部がん、脳がん、骨がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、ならびに前立腺がんから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記チェックポイント阻害剤が、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ）、またはイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記判定する工程が、前記試料に由来する１つ以上のエクソームまたはその領域を配列決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
腫瘍変異が、Ｔ細胞によって認識されるネオ抗原またはネオエピトープを含む、請求項１に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１１月１５日に出願された米国出願第６２／７６７，９７９号に対する米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 5,500 文字）【０００２】
発明の分野
本発明は、全般的に、がんおよび免疫療法に関し、より具体的には、奏効性のがん療法を選択するための、ヘテロ接合性消失（ＬＯＨ）と腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）との組み合わせの分析に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景情報
がんは、異常細胞の増殖によって特徴付けられる。従来の治療の成功は、がんの種類およびがんが検出されるステージに依存する。多くの治療には、高価で苦痛を伴う手術および化学療法が含まれ、多くは成功しないか、または患者の寿命をわずかに延ばすだけである。開発中の有望な治療方法には、患者の免疫系が腫瘍細胞と健康な細胞とを区別し、その患者において免疫応答を引き出すことを可能にするような腫瘍抗原を標的とする腫瘍ワクチンまたはＴ細胞療法が挙げられる。Ｃｈｅｎ，ｅｔａｌ．，ＯｎｃｏｌｏｇｙＭｅｅｔｓＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ：ＴｈｅＣａｎｃｅｒ－ＩｍｍｕｎｉｔｙＣｙｃｌｅ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ３９，Ｊｕｌ．２５，２０１３（非特許文献１）（その内容は、あらゆる目的のために、その全体が本明細書に組み込まれる）を参照。
【０００４】
ネオ抗原は、患者のがんに固有の腫瘍特異的な変異に関連する免疫原の一種である。ネオ抗原は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を用いた養子Ｔ細胞移入、がんワクチン、およびチェックポイント阻害剤を含む、抗腫瘍免疫技術の標的として有望であることが示されてきた。Ｈａｃｏｈｅｎ，ｅｔａｌ．，ＧｅｔｔｉｎｇＰｅｒｓｏｎａｌｗｉｔｈＮｅｏａｎｔｉｇｅｎ－ＢａｓｅｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＣａｎｃｅｒＶａｃｃｉｎｅｓ，ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓ，Ｊｕｌｙ２０１３１，１１（非特許文献２）、Ｒｏｂｂｉｎｓ，ｅｔａｌ．，Ｍｉｎｉｎｇｅｘｏｍｉｃｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｄａｔａｔｏｉｄｅｎｔｉｆｙｍｕｔａｔｅｄａｎｔｉｇｅｎｓｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄｂｙａｄｏｐｔｉｖｅｌｙｔｒａｎｓｆｅｒｒｅｄｔｕｍｏｒ－ｒｅａｃｔｉｖｅＴｃｅｌｌｓ，ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ１９，７４７－７５２（２０１３）（非特許文献３）を参照（これら各々の内容は、あらゆる目的のために、その全体が本明細書に組み込まれる）。
【０００５】
ＰＤ－１の受容体－リガンド相互作用は、免疫制御を抑制するために腫瘍によってハイジャックされる主要経路である。健康な状態で活性化Ｔ細胞の細胞表面で発現するＰＤ－１の正常な機能は、自己免疫反応を含め、望ましくないかまたは過剰な免疫応答を下方制御することである。ＰＤ－１のリガンド（ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２）は、構成的に発現するか、または種々の腫瘍において誘導され得る。ＰＤ－１に対するいずれかのＰＤ－１リガンドの結合は、Ｔ細胞受容体がトリガーとなるＴ細胞活性化を阻害する。ＰＤ－Ｌ１は、種々の非造血組織、最も顕著には、血管内皮上で低レベルに発現し、一方、ＰＤ－Ｌ２タンパク質は、リンパ系組織または慢性炎症環境において見出される抗原提示細胞上でのみ、検出可能に発現する。ＰＤ－Ｌ２は、リンパ系器官における免疫Ｔ細胞活性化を制御すると考えられ、一方、ＰＤ－Ｌ１は、末梢組織における正しくないＴ細胞機能を抑制する役割を果たす。健康な臓器は、ＰＤ－Ｌ１を（存在する場合でも）ほとんど発現しないが、種々のがんは、豊富なレベルのこのＴ細胞阻害剤を発現することが実証された。腫瘍細胞上でのＰＤ－Ｌ１の高度な発現（およびそれより少ない程度までのＰＤ－Ｌ２）は、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）、膵臓癌腫、肝細胞癌腫、卵巣癌腫、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む種々の種類のがんにおける予後および生存率の不良と相関関係があることが見出されている。さらに、ＰＤ－１は、悪性ＭＥＬ患者における腫瘍特異的なＴ細胞拡大を調節することが示唆されている。複数のがんにおける臨床予後とＰＤ－Ｌ１発現との観察された相関関係は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路が、腫瘍の免疫回避において重要な役割を果たし、治療的介入のための魅力的な標的として考慮されるべきであることを示唆している。
【０００６】
多くの腫瘍細胞は、腫瘍細胞の破壊を防ぐ抑制された免疫応答に起因して生存する。このことは、チェックポイント阻害剤を用いた治療中に克服される場合がある。チェックポイント阻害剤は、チェックポイント受容体とその同族リガンドとの相互作用を遮断することによって作用する。腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）は、免疫系によって認識されるべきであるが、腫瘍による抑制された免疫応答に起因しない変化したタンパク質についての読み出しを提供するため、免疫応答の代替マーカーとして機能する。ＴＭＢは、がんゲノムのサンプリング領域を通して測定され、変異の数／Ｍｂを推定する。高いＴＭＢスコアは、腫瘍がより多くの体細胞変異を保有し、免疫原性ネオエピトープを提示する機会が多くなるため、免疫療法に対するより良好な応答と関連し得る。しかしながら、全ての高ＴＭＢ腫瘍が治療によって影響を受けるわけではなく、チェックポイント阻害剤に対する応答性についてのバイオマーカーとしてのＴＭＢの有用性を制限している。
【０００７】
バイオマーカーとしてのＴＭＢの限定された有用性は、全ての体細胞変異がネオ抗原になるわけではないということに起因している可能性がある（ＭｉｌｌｅｒＡｅｔａｌ．Ｈｉｇｈｓｏｍａｔｉｃｍｕｔａｔｉｏｎａｎｄｎｅｏａｎｔｉｇｅｎｂｕｒｄｅｎａｒｅｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｄｅｃｒｅａｓｅｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ．ＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒＪ．７，ｅ６１２（２０１７）ｄｏｉ：１０．１０３８／ｂｃｊ．２０１７．９４（非特許文献４））。潜在的なネオ抗原は、各変異およびＭＨＣハプロタイプの組み合わせについて定義されており、５００ｎＭ未満のＩＣ
５０
はＷＴであり、５００ｎＭを超えるＩＣ
５０
は変異体である。さらに、同じ変異についてのネオ抗原の予測は、各ＭＨＣクラスＩのハプロタイプで異なっている。一例として、ＣＯＭＰＡＳＳ研究における多発性骨髄腫の分析（ＭｉｌｌｅｒＡｅｔａｌ．Ｈｉｇｈｓｏｍａｔｉｃｍｕｔａｔｉｏｎａｎｄｎｅｏａｎｔｉｇｅｎｂｕｒｄｅｎａｒｅｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｄｅｃｒｅａｓｅｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ．ＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒＪ．７，ｅ６１２（２０１７）ｄｏｉ：１０．１０３８／ｂｃｊ．２０１７．９４（非特許文献４））は、患者あたり、６３．９個のミスセンス変異と、２３．５個のネオ抗原と、９．４個の発現したネオ抗原を示した。
【０００８】
ＭＨＣクラスＩのヘテロ接合性消失（ＬＯＨ）は、いくつかの腫瘍で起こる。染色体６ｐ２１上のＭＨＣ領域のＬＯＨ頻度は、扁平上皮頭頸部がんでは７０％、乳癌腫では９６％、結腸癌腫では８７％、膵臓がんでは３９％、黒色腫では６３％であると報告されている（ＧａｒｒｉｄｏＦａｎｄＡｌｇａｒｒａＩ．ＭＨＣａｎｔｉｇｅｎｓａｎｄｔｕｍｏｒｅｓｃａｐｅｆｒｏｍｉｍｍｕｎｅｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ．ＡｄｖＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００１；８３：１１７－５８（非特許文献５））。染色体１５ｑ２１上のＢ２Ｍ領域のＬＯＨ頻度は、結腸癌腫では３５％、黒色腫では１６％、膀胱がんでは４４％、腎臓がんでは７％であると報告されている（ＭａｌｅｎｏＩ．ｅｔａｌ．Ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｏｓｓｏｆｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙｉｎｔｈｅ β２－ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｒｅｇｉｏｎｏｆｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１５ｉｎｐｒｉｍａｒｙｈｕｍａｎｔｕｍｏｒｓ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ．２０１１Ｆｅｂ；６３（２）：６５－７１（非特許文献６））。ＭＨＣおよびＢ２Ｍ遺伝子座でのＬＯＨは、チェックポイント阻害剤を用いて治療された患者の生存期間が短くなることと相関関係にある（Ｃｈｏｗｅｌｌ，Ｄ．，ｅｔａｌ．ＰａｔｉｅｎｔＨＬＡｃｌａｓｓＩｇｅｎｏｔｙｐｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｃａｎｃｅｒｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｂｌｏｃｋａｄｅｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ３５９：５８２－５８７，２０１８（非特許文献７）、Ｓａｄｅ－Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｍ．，ｅｔａｌ．，Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｂｌｏｃｋａｄｅｔｈｅｒａｐｙｔｈｒｏｕｇｈｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆａｎｔｉｇｅｎｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ．ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ８：１１３６－１１４７，２０１７（非特許文献８））。さらに、ＨＬＡハプロタイプは、チェックポイント阻害剤を用いて治療された患者の生存率に影響を及ぼし、例えば、Ｂ４４およびＢ６２ＨＬＡスーパータイプのハザード比は、３．７倍の差がある（Ｃｈｏｗｅｌｌ，Ｄ．，ｅｔａｌ．ＰａｔｉｅｎｔＨＬＡｃｌａｓｓＩｇｅｎｏｔｙｐｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｃａｎｃｅｒｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｂｌｏｃｋａｄｅｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ３５９：５８２－５８７，２０１８（非特許文献７））。
【０００９】
したがって、がんにおける免疫応答に影響を及ぼす因子の複雑さに基づいて、治療レジメンの決定および治療対象患者の選択に有用な、免疫療法による治療転帰を予測することが必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
Ｃｈｅｎ，ｅｔａｌ．，ＯｎｃｏｌｏｇｙＭｅｅｔｓＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ：ＴｈｅＣａｎｃｅｒ－ＩｍｍｕｎｉｔｙＣｙｃｌｅ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ３９，Ｊｕｌ．２５，２０１３
Ｈａｃｏｈｅｎ，ｅｔａｌ．，ＧｅｔｔｉｎｇＰｅｒｓｏｎａｌｗｉｔｈＮｅｏａｎｔｉｇｅｎ－ＢａｓｅｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＣａｎｃｅｒＶａｃｃｉｎｅｓ，ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓ，Ｊｕｌｙ２０１３１，１１
Ｒｏｂｂｉｎｓ，ｅｔａｌ．，Ｍｉｎｉｎｇｅｘｏｍｉｃｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｄａｔａｔｏｉｄｅｎｔｉｆｙｍｕｔａｔｅｄａｎｔｉｇｅｎｓｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄｂｙａｄｏｐｔｉｖｅｌｙｔｒａｎｓｆｅｒｒｅｄｔｕｍｏｒ－ｒｅａｃｔｉｖｅＴｃｅｌｌｓ，ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ１９，７４７－７５２（２０１３）
ＭｉｌｌｅｒＡｅｔａｌ．Ｈｉｇｈｓｏｍａｔｉｃｍｕｔａｔｉｏｎａｎｄｎｅｏａｎｔｉｇｅｎｂｕｒｄｅｎａｒｅｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｄｅｃｒｅａｓｅｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ．ＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒＪ．７，ｅ６１２（２０１７）ｄｏｉ：１０．１０３８／ｂｃｊ．２０１７．９４
ＧａｒｒｉｄｏＦａｎｄＡｌｇａｒｒａＩ．ＭＨＣａｎｔｉｇｅｎｓａｎｄｔｕｍｏｒｅｓｃａｐｅｆｒｏｍｉｍｍｕｎｅｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ．ＡｄｖＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００１；８３：１１７－５８
ＭａｌｅｎｏＩ．ｅｔａｌ．Ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｏｓｓｏｆｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙｉｎｔｈｅ β２－ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｒｅｇｉｏｎｏｆｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１５ｉｎｐｒｉｍａｒｙｈｕｍａｎｔｕｍｏｒｓ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ．２０１１Ｆｅｂ；６３（２）：６５－７１
Ｃｈｏｗｅｌｌ，Ｄ．，ｅｔａｌ．ＰａｔｉｅｎｔＨＬＡｃｌａｓｓＩｇｅｎｏｔｙｐｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｃａｎｃｅｒｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｂｌｏｃｋａｄｅｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ３５９：５８２－５８７，２０１８
Ｓａｄｅ－Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｍ．，ｅｔａｌ．，Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｂｌｏｃｋａｄｅｔｈｅｒａｐｙｔｈｒｏｕｇｈｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆａｎｔｉｇｅｎｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ．ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ８：１１３６－１１４７，２０１７
【発明の概要】
（【００１１】以降は省略されています）

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