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公開番号2024170515
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-12-10
出願番号2024151872,2022211501
出願日2024-09-04,2018-08-22
発明の名称抗体-薬物コンジュゲートの製剤及びその凍結乾燥方法
出願人第一三共株式会社
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20241203BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】抗体-薬物コンジュゲートにおいて、凝集体の形成及び分解物の生成を抑制した医薬組成物(特に水性注射剤及び凍結乾燥注射剤)、並びに水溶液から凍結乾燥注射剤への効率的な凍結乾燥方法を提供する。
【解決手段】(i)下式(式中、Aは抗体との結合位置を示す)で示される抗体-薬物コンジュゲート、(ii)ヒスチジン緩衝剤、(iii)スクロース又はトレハロース、及び(iv)界面活性剤を含む医薬組成物とする。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）ヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）スクロース又はトレハロース、及び、
（ｉｖ）界面活性剤、
を含む、
医薬組成物；
（ここで、該抗体－薬物コンジュゲートは、次式
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2024170515000036.jpg
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（式中、Ａは抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体－薬物コンジュゲートである）。
続きを表示（約 870 文字）【請求項２】
界面活性剤がポリソルベート８０又はポリソルベート２０である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態でのｐＨが５．０～６．０である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＨＥＲ３抗体、抗ＴＲＯＰ２抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、又は抗ＧＰＲ２０抗体である、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が抗ＨＥＲ２抗体である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
抗ＨＥＲ２抗体が、配列番号１においてアミノ酸番号１乃至４４９に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号２においてアミノ酸番号１乃至２１４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、配列番号１に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号２に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から８個の範囲である、請求項５又は６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
抗体－薬物コンジュゲートが水に２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解している状態でのｐＨが５．５である、請求項５から７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体が抗ＨＥＲ３抗体である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
抗ＨＥＲ３抗体が、配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号４に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である、請求項９に記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の抗体－薬物コンジュゲートの製剤及びその凍結乾燥方法に関する。
続きを表示（約 2,300 文字）【背景技術】
【０００２】
がん細胞表面に発現し、かつ細胞に内在化できる抗原に結合する抗体に、細胞毒性を有
する薬物を結合させた抗体－薬物コンジュゲート（Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ＤｒｕｇＣｏｎ
ｊｕｇａｔｅ；ＡＤＣ）は、がん細胞に選択的に薬物を送達できることによって、がん
細胞内に薬物を蓄積させ、がん細胞を死滅させることが期待できる（非特許文献１～５）
。
【０００３】
抗体－薬物コンジュゲートの一つとして、抗体とトポイソメラーゼＩ阻害剤であるエキ
サテカンを構成要素とする抗体－薬物コンジュゲートが知られている（特許文献１～８、
非特許文献６、７）。これらの抗体－薬物コンジュゲートは、優れた抗腫瘍効果と安全性
を有することから、現在、臨床試験が進行中である。
【０００４】
抗体－薬物コンジュゲートの製剤としては、メイタンシノイドを構成要素とする抗体－
薬物コンジュゲートの製剤（特許文献９～１２）、モノメチルオーリスタチンＥを構成要
素とする抗体－薬物コンジュゲートの製剤（特許文献１３～１５）、及びＳＮ－３８を構
成要素とする抗体－薬物コンジュゲートの製剤（特許文献１６）等が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
国際公開第２０１４／０５７６８７号
国際公開第２０１４／０６１２７７号
国際公開第２０１５／０９８０９９号
国際公開第２０１５／１１５０９１号
国際公開第２０１５／１４６１３２号
国際公開第２０１５／１５５９７６号
国際公開第２０１５／１５５９９８号
国際公開第２０１８／１３５５０１号
国際公開第２００４／００４６３９号
国際公開第２００４／１１０４９８号
国際公開第２００７／０１９２３２号
国際公開第２０１５／０５９１４７号
国際公開第２０１０／０８１００４号
国際公開第２０１４／１４３７６５号
国際公開第２０１５／１５７２８６号
国際公開第２０１４／０９２８０４号
【非特許文献】
【０００６】
Ducry, L., et al., Bioconjugate Chem. (2010) 21, 5-13.
Alley, S. C., et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529-537.
Damle N. K. Expert Opin. Biol. Ther. (2004) 4, 1445-1452.
Senter P. D., et al., Nature Biotechnology (2012) 30, 631-637.
Howard A. et al., J Clin Oncol 29: 398-405.
Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research (2016) 22(20), 5097-5108.
Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
抗体製剤における凝集体の形成及び分解物の生成は、該製剤の投与を受ける患者に免疫
原性や静脈障害を与える要因になる等、医療上、望ましくない影響を及ぼす。従って、抗
体の製剤化にあたっては、凝集体の形成及び分解物の生成を抑制することが求められてお
り、種々の医薬組成物（例えば、水性注射剤及び凍結乾燥注射剤等）が検討されている。
しかし、抗体－薬物コンジュゲートの製剤化にあたっては、抗体部分のみならず薬物リ
ンカー部分特有の物性も考慮しなければならず、より複雑な検討が必要とされる。
また、スクロースやトレハロースを含有する水溶液から凍結乾燥注射剤を調製する場合
には、（１）１次乾燥するプロセスが長時間となる、（２）凍結乾燥ケーキにシュリンク
が生じやすくなる、などの問題点がある。
本発明は、特定の抗体－薬物コンジュゲートにおいて、凝集体の形成及び分解物の生成を
抑制した医薬組成物（特に水性注射剤及び凍結乾燥注射剤）、並びに水溶液から凍結乾燥
注射剤への効率的な凍結乾燥方法を提供することが主な課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、特定の抗体－薬物コンジュゲートにおいて、凝集体の形成及び分解物の
生成を抑制した医薬組成物（特に水性注射剤及び凍結乾燥注射剤）を見出した。また、水
溶液から凍結乾燥注射剤への効率的な凍結乾燥方法を見出した。
【０００９】
すなわち、本発明は、
［１］
（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート、
（ｉｉ）ヒスチジン緩衝剤、
（ｉｉｉ）スクロース又はトレハロース、及び、
（ｉｖ）界面活性剤、
を含む、医薬組成物；
（ここで、該抗体－薬物コンジュゲートは、次式
【００１０】
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（【００１１】以降は省略されています）

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