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公開番号2024167186
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-12-03
出願番号2024117915,2021506294
出願日2024-07-23,2019-08-08
発明の名称腫瘍関連マクロファージへの分子の結合およびその使用方法
出願人サンフォードバーンハムプレビスメディカルディスカバリーインスティテュート
代理人弁理士法人清原国際特許事務所
主分類A61K 45/00 20060101AFI20241126BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】癌の処置または診断方法を提供する。
【解決手段】腫瘍関連マクロファージ(TAM)に優先的に結合し、および標的にする分子、その医薬組成物を被検体に投与する工程を含む、被検体の癌を処置するまたは診断する方法である。ある実施形態では、TAM結合分子は環状ペプチドである。環状TAM結合ペプチドは、a)CRVLRSGSC、またはb)少なくとも1つの保存アミノ酸置換を備えたCRVLRSGSCを含む。
【選択図】図1A
特許請求の範囲【請求項１】
腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）結合分子を含む医薬組成物を含む被検体に投与する工程を含む、被検体の癌を処置するまたは診断する方法。
続きを表示（約 540 文字）【請求項２】
前記ＴＡＭ結合分子は、ＴＡＭ上のレチノイドＸ受容体ベータと結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＴＡＭ結合分子は、ペプチド、リガンド、抗体、非ＩＧドメインまたは小分子実体である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＴＡＭ結合分子は、抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡまたはＩｇＭ抗体である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記抗体は、単一ドメイン抗体である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記抗体は、モノクローナル抗体である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２または二重特異性抗体である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＴＡＭ結合分子は、ペプチドである、請求項１に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１８年８月１０日に特許出願された、米国仮出願第６２／７１７，６５６号の利益を主張し、本明細書で全体として参照により組み込まれる。
続きを表示（約 2,600 文字）【０００２】
連邦支援の資金を受けた研究の記載
本発明は、アメリカ国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって授与されたＲ２１ＥＢ０２２６５２を受けて政府の支援で実行された。政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
マクロファージは、すべての主要器官にわたって分布し、正常な免疫ホメオスタシスおよび癌等の疾患進行に中心的な役割を果たし、腫瘍微小環境内に重要な調節因子である。多くの腫瘍では、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）としても知られている抗炎症性マクロファージ（代替的に活性化されるまたはＭ２サブタイプ）は、免疫抑制性の腫瘍微小環境を生成する原因であり、それは免疫系による腫瘍細胞の認識および除去を妨げる。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書には、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）に優先的に結合し、および標的にする分子、その医薬組成物、ならびに癌および免疫抑制性の腫瘍微小環境の処置および診断の方法が記載されている。さらに、ある部分に抱合された腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）結合分子および送達剤を含む医薬組成物、およびそのような医薬組成物の癌治療のための使用に関連する方法が提供され、ここで医薬組成物はＴＡＭに細胞溶解性であり、ＴＡＭを取り除き、減少および／または中和し、あるいはＴＡＭをＭ２表現型からＭ１表現型に再分極する、そのような医薬の癌検出のための使用に関連する方法、およびＴＡＭまたは腫瘍微小環境の検出のためにそのような医薬の使用に関連する方法が提供される。
【０００５】
一態様では、医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＴＡＭ結合分子を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ある部分に抱合したＴＡＭ結合分子を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、部分に抱合したＴＡＭ結合分子および結合剤を含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＭ結合分子は、ＴＡＭ上のレチノイドＸ受容体ベータと結合する。いくつかの実施形態では、ＴＡＭ結合分子は、ペプチド、リガンド、抗体、非ＩＧドメインまたは小分子実体である。いくつかの実施形態では、ＴＡＭ結合分子は、抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗体はＩｇＧ、ＩｇＡまたはＩｇＭ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は単一ドメイン抗体である。いくつかの実例では、抗体はキメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である。他の実例では、抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２または二重特異性抗体である。他の実施形態では、ＴＡＭ結合分子はペプチドである。いくつかの実例では、ＴＡＭ結合ペプチドは環状である。他の実例では、環状ＴＡＭ結合ペプチドは、ａ）ＣＲＶＬＲＳＧＳＣ、またはｂ）少なくとも１つの保存アミノ酸置換を備えたＣＲＶＬＲＳＧＳＣを含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＭ結合分子に抱合する部分は、治療剤または診断薬である。いくつかの実例では、部分は治療剤であって、ここで治療剤は、細胞毒性剤、化学療法剤、タンパク質、ペプチド、抗体、成長阻害剤、核酸または抗ホルモン剤である。他の実例では、治療剤は細胞毒性剤であって、ここで細胞毒性剤は、リボソーム不活性化タンパク質、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、チューブリン阻害剤、アルキル化剤、抗生物質、抗腫瘍剤、抗増殖剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩまたはＩＩ阻害剤、ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト、免疫調節剤、ＤＮＡ副溝結合剤、または放射性剤である。他の実施形態では、部分は、標識である診断薬である。いくつかの実例では、診断薬は、標識が蛍光標識、発色標識または放射性標識である標識である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は部分に直接に抱合したＴＡＭ結合分子で構成される。他の実施形態では、医薬組成物は、リンカーを介して部分に間接的に抱合したＴＡＭ結合分子で構成される。いくつかの実例では、送達剤は、リポソーム、マイクロスフェア、ナノ粒子、マイクロエマルジョン、マイクロカプセル、ポリマーマトリクス、ヒドロゲル、またはウイルスベクターである。
【０００６】
別の態様では、癌を処置する方法は提供される。方法は、一般に、被験体へ上記の医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＴＡＭ結合分子は、腫瘍細胞に対して細胞溶解性である。いくつかの実施形態では、ＴＡＭ結合分子は腫瘍成長を阻害する。いくつかの実施形態では、癌を処置する方法が提供され、ここで癌は、脳癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、乳癌、結腸癌、肺癌、頭部および頸部の扁平上皮癌および黒色腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、皮下、静脈内、皮内、腹腔内、経口、筋肉内または頭蓋内に投与される方法が実行される。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、第２の治療剤との組み合わせで投与される方法が実行される。さらなる実施形態では、方法は第２の治療剤との組み合わせで実行され、ここで第２の治療剤は、癌化学療法剤、放射線治療、細胞毒性剤、別の抗体、ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、栄養補助食品（例えば、抗酸化剤）またはそれらの組み合わせである。
【０００７】
別の態様では、癌を抱える被験体の腫瘍微小環境内のＴＡＭ数を減少させる方法が提供される。本方法は、一般に、上記の医薬組成物を含み、ここで医薬組成物がＴＡＭに対して細胞溶解性である。
【０００８】
別の態様では、癌を抱える被験体の腫瘍微小環境内の免疫抑制を排除する方法が提供される。本方法は、一般に、上記の医薬組成物を含み、ここで医薬組成物はＴＡＭを取り除き、減少させるおよび／または中和する。
【０００９】
別の態様では、癌を抱える被験体においてＴＡＭをＭ２表現型からＭ１表現型に再分極する方法が提供される。本方法は、一般に、上記の医薬組成物を含み、ここで医薬組成物はＴＡＭをＭ２表現型からＭ１表現型に再分極する。
【００１０】
別の態様では、被験体の癌を検知する方法は提供される。本方法は、全体的に、その被験体に上記の医薬組成物の投与を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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