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公開番号2024164122
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-11-26
出願番号2024139510,2022195270
出願日2024-08-21,2016-10-21
発明の名称がんを治療するためのMDM2阻害剤の投与計画
出願人第一三共株式会社
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/4439 20060101AFI20241119BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】特定の投与計画に従って対象に特定のMDM2阻害剤を投与することを含む、それを必要とする対象におけるがんを治療する方法および投与計画に従ってがんを治療することに用いるための医薬組成物を提供する。
【解決手段】治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要と
する対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物であって、約８０ｍｇか
ら約２５０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与することを含む投薬スケジ
ュールに従って、経口投与される医薬組成物
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2024164122000010.jpg
88
155
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－カルバモイルテトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－３－イル］－６”－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フルオロピリジン
－４－イル）－４，４－ジメチル－２”－オキソ－１”，２”－ジヒドロジスピロ［シク
ロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３”－インドール］－５’－カルボキサミド
。
続きを表示（約 920 文字）【請求項２】
投薬スケジュールが、約８０ｍｇから約１４０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を
対象に投与することを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
投薬スケジュールが、約８０ｍｇから約１００ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を
対象に投与することを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
投薬スケジュールが、約９０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与するこ
とを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
投薬スケジュールが、約１００ｍｇから約１４０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩
を対象に投与することを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
投薬スケジュールが、約１２０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与する
ことを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
がんが脂肪肉腫である、請求項１から６のいずれか一項に記載の、それを必要とする対
象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物。
【請求項８】
がんが脂肪肉腫のゲノム中に増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有する脂肪肉腫である、請求
項７に記載の、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組
成物。
【請求項９】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要と
する対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物であって、周期性投与ス
ケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与され、各サイクルは、少なくとも
１０日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日投
薬量で毎日投与される、医薬組成物。
【請求項１０】
化合物またはその塩が、約８０ｍｇから約１４０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、
請求項９に記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんをそれを必要とする対象において治療する方法であって、特定の投与計
画に従って対象に特定のＭＤＭ２阻害剤を投与することを含む方法、および投与計画に従
ってがんを治療することに用いるための医薬組成物に関する。本発明は、脂肪肉腫をそれ
を必要とする対象において治療する方法であって、対象に特定のＭＤＭ２阻害剤を投与す
ることを含む方法、およびＭＤＭ２阻害剤を含む脂肪肉腫を治療することに用いるための
医薬組成物にも関する。
続きを表示（約 4,800 文字）【背景技術】
【０００２】
ＭＤＭ２は、染色体１２ｑ１３－１５に位置し、ｐ５３腫瘍サプレッサータンパク質の
負の制御因子である。９０ｋＤａのＭＤＭ２タンパク質は、そのＮ末端にあるｐ５３結合
ドメインおよびｐ５３をユビキチン化するＥ３リガーゼとして機能する、そのＣ末端にあ
るＲＩＮＧ（ｒｅａｌｌｙｉｎｔｅｒｅｓｔｉｎｇｎｅｗｇｅｎｅ）ドメインを含
有する。細胞刺激およびストレスによる野生型ｐ５３の活性化は、Ｎ末端でのＭＤＭ２の
ｐ５３への結合をもたらして、ｐ５３の転写活性化を阻害し、ユビキチン－プロテアソー
ム経路を介したｐ５３の分解を促進する。したがって、ＭＤＭ２は、ｐ５３媒介アポトー
シスおよびがん細胞増殖の停止を妨げ、がん細胞中の重要な発癌活性はＭＤＭ２に起因す
る可能性がある。いくつかの場合では、ＭＤＭ２は、例えばＭＤＭ２の選択的スプライス
型を有する細胞中において、ｐ５３経路に依存しない発癌を引き起こす可能性がある（Ｈ
．Ａ．Ｓｔｅｉｎｍａｎら、２００４、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７９（６）：４８
７７－４８８６）。したがって、いくつかのＭＤＭ２阻害剤はがんを治療するため開発さ
れ、これには（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－カルバモイルテ
トラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］－６”－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フル
オロピリジン－４－イル）－４，４－ジメチル－２”－オキソ－１”，２”－ジヒドロジ
スピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３”－インドール］－５’－カ
ルボキサミド（ＷＯ２０１２／１２１３６１および米国特許出願公開第２０１２／０２６
４７３８Ａ）が含まれる。
【０００３】
脂肪肉腫（ＬＰＳ）は、ヒトにおける、最も一般的な軟部組織肉腫（ＳＴＳ）サブタイ
プの１つであり、ＳＴＳケースの約１８から２６％を含む。ＬＰＳは、高分化型（ｗｅｌ
ｌ－ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）タイプ（ＷＤ、４６から５４％）、脱分化型タイプ
（ＤＤ、１８から２６％）、粘液様／円形細胞タイプ（１３から２８％）および多形性タ
イプ（７から８％）の４つのサブタイプに分類することができる。染色体１２ｑ１３－１
５の増幅は、ＷＤ／ＤＤＬＰＳにおいて頻繁（すなわち、約９０％の患者まで）に見出
される（Ｃｏｉｎｄｒｅら、２０１０、Ｖｉｒｃｈｏｗｓ．Ａｒｃｈ．、４５６：１６７
－１７９、Ｍｏｍａｎｄら、１９９８、ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄＲｅｓｅａｒｃｈ、
２６（１５）：３４５３－３４５９、およびＲａｙｂｕｒｎら、２００５、Ｃｕｒｒｅｎ
ｔＣａｎｃｅｒＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ、５：２７－４１）。したがって、一部の
ＭＤＭ２アンタゴニストは、脂肪肉腫の治療薬として開発された（Ｒａｙ－Ｃｏｑｕａｒ
ｄら、２０１２、ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ．、１３：１１３３－１１４０）。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、特定の投与計画に従って対象に特定のＭＤＭ２阻害剤を投与することを含む
、それを必要とする対象におけるがんを治療する方法および前記投与計画に従ってがんを
治療することに用いるための医薬組成物を提供する。本発明は、対象に特定のＭＤＭ２阻
害剤を投与することを含む、それを必要とする対象における脂肪肉腫を治療する方法およ
びＭＤＭ２阻害剤を含む脂肪肉腫を治療することに用いるための医薬組成物も提供する。
【０００５】
固体がんおよびリンパ腫が、８０から２５０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対
象に周期性投薬（ＱＤ２１／２８またはＱＤ２８／２８）を投与することを含む投与計画
に従って
（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－カルバモイルテトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－３－イル］－６”－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フルオロピリジン
－４－イル）－４，４－ジメチル－２”－オキソ－１”，２”－ジヒドロジスピロ［シク
ロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３”－インドール］－５’－カルボキサミド
（以下「化合物１」とも称される）またはその薬学的に許容される塩を対象に経口投与す
ることによって治療することができることを発明者らは発見した。脂肪肉腫が、化合物１
で治療することができることも発明者らは発見した。
【０００６】
本発明は、以下を提供する：
（１）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必
要とする対象におけるがんを治療することに用いるための医薬組成物であって、約８０ｍ
ｇから約２５０ｍｇの１日用量の該化合物またはその塩を対象に投与することを含む投薬
スケジュールに従って経口投与される、医薬組成物。
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64
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（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－カルバモイルテトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－３－イル］－６”－クロロ－４’－（２－クロロ－３－フルオロピリジン
－４－イル）－４，４－ジメチル－２”－オキソ－１”，２”－ジヒドロジスピロ［シク
ロヘキサン－１，２’－ピロリジン－３’，３”－インドール］－５’－カルボキサミド
（２）投薬スケジュールが、約８０ｍｇから約１４０ｍｇの１日用量の化合物またはその
塩を対象に投与することを含む、上記（１）に記載の医薬組成物。
（３）投薬スケジュールが、約８０ｍｇから約１００ｍｇの１日用量の化合物またはその
塩を対象に投与することを含む、上記（１）に記載の医薬組成物。
（４）投薬スケジュールが、約９０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与す
ることを含む、上記（１）に記載の医薬組成物。
（５）投薬スケジュールが、約１００ｍｇから約１４０ｍｇの１日用量の化合物またはそ
の塩を対象に投与することを含む、上記（１）に記載の医薬組成物。
（６）投薬スケジュールが、約１２０ｍｇの１日用量の化合物またはその塩を対象に投与
することを含む、上記（１）に記載の医薬組成物。
（７）がんが、脂肪肉腫である、上記（１）から（６）のいずれか１つに記載の、それを
必要とする対象におけるがんを治療することに用いるための、医薬組成物。
（８）がんが、脂肪肉腫のゲノム中に増幅されたＭＤＭ２遺伝子を有する脂肪肉腫である
、上記（７）に記載の、それを必要とする対象においてがんを治療することに用いるため
の、医薬組成物。
（９）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを必
要とする対象においてがんを治療することに用いるための、医薬組成物であって、周期性
投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与され、各サイクルは、少な
くとも１０日の投薬期間を有し、化合物またはその塩は、約８０ｍｇから約２５０ｍｇの
１日投薬量で毎日投与される、医薬組成物。
（１０）化合物またはその塩が、約８０ｍｇから約１４０ｍｇの１日投薬量で毎日投与さ
れる、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１１）化合物またはその塩が、約８０ｍｇから約１００ｍｇの１日投薬量で毎日投与さ
れる、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１２）化合物またはその塩が、約９０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、上記（９）
に記載の医薬組成物。
（１３）化合物またはその塩が、約１００ｍｇから約１４０ｍｇの１日投薬量で毎日投与
される、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１４）化合物またはその塩が、約１２０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、上記（９
）に記載の医薬組成物。
（１５）化合物またはその塩が、約１４０ｍｇから約１８０ｍｇの１日投薬量で毎日投与
される、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１６）化合物またはその塩が、約１６０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、上記（９
）に記載の医薬組成物。
（１７）化合物またはその塩が、約１８０ｍｇから約２５０ｍｇの１日投薬量で毎日投与
される、上記（９）に記載の医薬組成物。
（１８）化合物またはその塩が、約２１０ｍｇの１日投薬量で毎日投与される、上記（９
）に記載の医薬組成物。
（１９）治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、それを
必要とする対象においてがんを治療することに用いるための医薬組成物であって、周期性
投与スケジュールの少なくとも１つのサイクルの間、経口投与され、各サイクルは、約１
【図面の簡単な説明】
【０００７】
臨床研究における全ての評価可能な対象（ｎ＝２３）において最良の腫瘍応答を示すウォーターフォールプロットを示す図である。脂肪肉腫を有する対象は、バー上に文字「Ｌ」によって示される。ベースラインは、化合物２の最初の用量の前にとられた最後の非欠損値として定義した。各対象について、全ての標的病変に対する直径の和におけるベースラインからの最良（最小）パーセント変化は、縦のバーによって表される。「ＰＤ」および「ＳＤ」という用語は、それぞれ、ＲＥＣＩＳＴガイドラインｖ１．１に定義されるとおり、進行および安定を意味する。
【０００８】
臨床研究における脂肪肉腫に罹患している全ての対象（ｎ＝１３）において最良の腫瘍応答を示すウォーターフォールプロットを示す図である。ＷＤおよびＤＤ脂肪肉腫を有する対象は、それぞれ、バー上に文字「ＷＤ」および「ＤＤ」によって示される。ベースラインは、化合物２の最初の用量の前にとられた最後の非欠損値として定義した。各対象について、全ての標的病変に対する直径の和におけるベースラインからの最良（最小）パーセント変化は、縦のバーによって表される。「ＰＤ」および「ＳＤ」という用語は、それぞれ、ＲＥＣＩＳＴガイドラインｖ１．１に定義されるとおり、進行および安定を意味する。
【発明の具体的な説明】
【０００９】
本明細書で使用される「含む」という用語は、オープンエンドで、包括的であることが
意図され、追加の記載していない特性を排除しなく、クローズドな用語「からなる」また
は「本質的にからなる」を包含する。
【００１０】
「対象」という用語は、がんに罹患しているかまたは罹患している疑いのある哺乳動物
、特にヒトを表す。対象は、他の療法によって以前から治療されてきたかまたは治療され
た対象であり得る。対象は、ヒト成人であり得る。
（【００１１】以降は省略されています）

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