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公開番号2024160326
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-11-13
出願番号2024133796,2020567510
出願日2024-08-09,2019-06-04
発明の名称EAAT2活性化因子およびその使用方法
出願人オハイオ・ステイト・イノベーション・ファウンデーション,ザブリガムアンドウィメンズホスピタルインコーポレイテッド,The Brigham and Women’s Hospital, Inc.
代理人個人,個人,個人
主分類C07D 213/22 20060101AFI20241106BHJP(有機化学)
要約【課題】興奮性アミノ酸輸送体2(EAAT2)を活性化する化合物ならびにグルタミン酸興奮毒性と関連する疾患、障害および症状を処置または予防するためにこれらの化合物を使用する方法を提供する。
【解決手段】式1によって定義される化合物または薬学的に許容され得るその塩、エステルもしくはN-オキシドが提供される。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式Ｉによって定義される化合物
TIFF
2024160326000075.tif
20
27
式Ｉ
式中
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ
１
であり；
Ｘ
１
は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ
２
は、ＣＲ
３
またはＮであり；
Ｘ
３
は、ＣＲ
４
またはＮであり；
Ａは、６～１０員のアリールおよび５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、これらの各々が、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ
Ａ
基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ
１
は、ＨおよびＣ
１～６
アルキルから選択され；
Ｒ
２
は、－（ＣＨＲ
Ｅ
）
ｎ
Ｒ
５
であり；
Ｒ
５
は、ＯＲ
Ｃ
、ＮＲ
Ｃ
Ｒ
Ｄ
、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
Ｃ
Ｒ
Ｄ
、Ｃ（Ｏ）ＯＲ
Ｃ
、Ｈ、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
３～１０
シクロアルキル、Ｃ
６～１０
アリール、４～１０員のヘテロシクロアルキルおよび５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
３～１０
シクロアルキル、Ｃ
６～１０
アリール、４～１０員のヘテロシクロアルキルおよび５～１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ
Ｂ
基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ
Ｅ
は、Ｈ、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
１～６
アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ
１～６
アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ
６
基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ
３
およびＲ
４
は、ＨおよびＣ
１～６
アルキルから独立に選択され；
各Ｒ
Ａ
およびＲ
続きを表示（約 710 文字）【請求項２】
Ａが、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ
Ａ
基によって必要に応じて置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ
Ａ
基によって必要に応じて置換されている５～１０員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが置換されていない５～６員のヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが置換されていないピリジルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、置換されていない２－ピリジルおよび置換されていない３－ピリジルからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＯである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ
１
、Ｘ
２
およびＸ
３
の１つがＮである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ
１
がＮであり、Ｘ
２
がＣＲ
３
であり、Ｘ
３
がＣＲ
４
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ
１
がＣＨであり、Ｘ
２
がＮであり、Ｘ
３
がＣＲ
４
である、請求項８に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年６月４日に出願された米国仮出願第６２／６８０，４１８号および２０１８年６月４日に出願された米国仮出願第６２／６８０，４２３号の恩典を主張し、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,800 文字）【０００２】
連邦政府が資金を拠出した研究または開発に関する記述
本発明は、国立衛生研究所の一部門である、国立老化研究所によって授与された助成金第Ｕ０１ＡＧ０５４４４４号に基づく政府支援によって行われた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
本願は、一般的には、興奮性アミノ酸輸送体２（ＥＡＡＴ２）の発現を増加させる化合物ならびにグルタミン酸興奮毒性と関連する疾患、障害および症状を処置または予防するためにこれらの化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な神経伝達物質であり、認知、記憶および学習を含む正常な脳機能にとって不可欠である。しかしながら、グルタミン酸の細胞外濃度は、神経細胞の損傷または死を引き起こすグルタミン酸受容体の過剰刺激を回避するために興奮毒性レベル（約１μＭ）を下回るように保たれなければならない（ＳｈｅｌｄｏｎａｎｄＲｏｂｉｎｓｏｎ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２００７，５１，３３３）。興奮毒性は、虚血性脳卒中、てんかんおよび外傷などの複数の急性神経症状、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの慢性成人発症性神経変性障害（Ｇｕｏｅｔａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２００３，１２，２５１９；Ｔｉａｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，２８２，１７２７；Ｈａｚｅｌｌ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２００７５０，９４１；Ｓｅｉｆｅｒｔｅｔａｌ．，Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２０１０，６３，２１２；Ｔｉａｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１０，１１３，９７８）およびうつと関連付けられてきた興奮毒性を抑制するための１つの潜在的アプローチは、グルタミン酸の再取り込みを強化することである。ＥＡＡＴ２は主要なグルタミン酸輸送体であり、シナプスからグルタミン酸を除去するように機能する（Ｌｉｎｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．ＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔＬｉｖｅｒＰｈｙｓｉｏｌ．２００９，２９６，１２９）。ＥＡＡＴ２タンパク質発現および機能の増加は、不十分なグルタミン酸再取り込みを抑制し、その結果、神経細胞の損傷を低減するための手段を提供することができる。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書においては、式Ｉ
TIFF
2024160326000001.tif
20
27
式Ｉ
式中
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ
１
であり；
Ｘ
１
は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ
２
は、ＣＲ
３
またはＮであり；
Ｘ
３
は、ＣＲ
４
またはＮであり；
Ａは、６～１０員のアリールおよび５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、これらの各々が、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ
Ａ
基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ
１
は、ＨおよびＣ
１～６
アルキルから選択され；
Ｒ
２
は、－（ＣＨＲ
Ｅ
）
ｎ
Ｒ
５
であり；
Ｒ
５
は、ＯＲ
Ｃ
、ＮＲ
Ｃ
Ｒ
Ｄ
、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
Ｃ
Ｒ
Ｄ
、Ｃ（Ｏ）ＯＲ
Ｃ
、Ｈ、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
３～１０
シクロアルキル、Ｃ
６～１０
アリール、４～１０員のヘテロシクロアルキルおよび５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
３～１０
シクロアルキル、Ｃ
６～１０
アリール、４～１０員のヘテロシクロアルキルおよび５～１０員のヘテロアリールは、それぞれ、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ
Ｂ
基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ
Ｅ
は、Ｈ、Ｃ
１～６
アルキル、Ｃ
１～６
アルコキシおよびアミノからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ
１～６
アルキルは、１、２、３または４つの独立に選択されるＲ
６
基によって必要に応じて置換されており；
Ｒ
３
およびＲ
４
は、ＨおよびＣ
１～６
アルキルから独立に選択され；
各Ｒ
Ａ
およびＲ
【０００６】
いくつかの実施形態において、Ａは、非置換であることができるまたは１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ
Ａ
基によって置換されることができるフェニルであり得る。他の実施形態において、Ａは、非置換であることができるまたは１、２、３もしくは４つの独立に選択されるＲ
Ａ
基によって置換されることができる５～１０員のヘテロアリールであり得る。ある実施形態において、Ａは、置換されていない５～６員のヘテロアリールであり得る。ある実施形態において、Ａは、置換されていないピリジルであり得る。ある実施形態において、Ａは、置換されていない２－ピリジルおよび置換されていない３－ピリジルからなる群から選択され得る。
【０００７】
いくつかの実施形態において、ＹはＯであり得る。
【０００８】
いくつかの実施形態において、Ｘ
１
、Ｘ
２
およびＸ
３
の１つはＮである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｘ
１
はＮであり、Ｘ
２
はＣＲ
３
であり、Ｘ
３
はＣＲ
４
である。他の実施形態において、Ｘ
１
はＣＨであり、Ｘ
２
はＮであり、Ｘ
３
はＣＲ
４
である。
【０００９】
いくつかの実施形態において、Ｒ
３
は、存在する場合、Ｈである。
【００１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ
４
は、存在する場合、Ｈである。
（【００１１】以降は省略されています）

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