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公開番号2024153693
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-29
出願番号2024113814,2022571730
出願日2024-07-17,2022-02-17
発明の名称ウイルス増殖阻害作用を有するトリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
出願人塩野義製薬株式会社,国立大学法人北海道大学
代理人個人,個人
主分類C07D 401/06 20060101AFI20241022BHJP(有機化学)
要約【課題】コロナウイルス3CLプロテアーゼ阻害活性を示す化合物またはその製薬上許容される塩およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。ならびに、医薬原体として有用な結晶およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。
【解決手段】式(I):
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(式中、YはN等であり、R¹は置換もしくは非置換の芳香族複素環式基等であり、R²は置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基等であり、R³は置換もしくは非置換の芳香族複素環式基等であり、-X-は-NH-等であり、mは1等であり、R^5aはそれぞれ独立して水素原子等であり、R^5bはそれぞれ独立して水素原子等であり、nは1等であり、R^4aはそれぞれ独立して水素原子等であり、R^4bはそれぞれ独立して水素原子等である)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）：
TIFF
2024153693000301.tif
30
53
（式中、Ｙは、ＮまたはＣＲ
７
であり；
Ｒ
７
は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ
１
は、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり；
Ｒ
２
は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基（ただし、パラモノフルオロフェニル、パラモノクロロフェニルおよびパラモノメチルフェニルを除く）、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ
３
は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルであり；
－Ｘ－は、－ＮＲ
６
－、－ＣＲ
６
Ｒ
６’
－、－Ｏ－、－Ｓ－または単結合であり；
Ｒ
６
およびＲ
６’
はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ
５ａ
はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ
５ｂ
はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ
４ａ
はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ
４ｂ
はそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルである）で示される化合物（ただし、以下の化合物：
TIFF
2024153693000302.tif
109
127
を除く）、またはその製薬上許容される塩。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
ＹがＮである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
－Ｘ－が－ＮＨ－である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ
２
が、置換もしくは非置換の６～１４員芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の５～１０員非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の５～１０員芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の５～１０員非芳香族複素環式基である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ
２
が、１個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Ｇから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換された６員芳香族炭素環式基、または、１個のハロゲンまたはシアノで置換され、さらに置換基群Ｇから選択される１もしくは２個の置換基で置換された６員芳香族複素環式基であり；
置換基群Ｇが、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびハロアルキルオキシからなる群である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
ｍが０または１である、請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
ｎが０または１である、請求項１～６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ
４ａ
がそれぞれ独立して水素原子または非置換アルキルであり、Ｒ
４ｂ
がそれぞれ独立して水素原子である、請求項１～７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ
５ａ
がそれぞれ独立して水素原子であり、Ｒ
５ｂ
がそれぞれ独立して水素原子である、請求項１～８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ
１
が、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基である、請求項１～９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、およびコロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示す化合物を含有する医薬組成物に関する。また、本発明は、３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示す化合物またはその製薬上許容される塩の結晶および共結晶、ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
続きを表示（約 5,000 文字）【背景技術】
【０００２】
ニドウイルス目コロナウイルス科オルトコロナウイルス亜科に属するコロナウイルスは、約３０キロベースのゲノムサイズを有し、既知のＲＮＡウイルスでは最大級の一本鎖＋鎖ＲＮＡウイルスである。コロナウイルスはアルファコロナウイルス属、ベータコロナウイルス属、ガンマコロナウイルス属およびデルタコロナウイルス属の４つに分類され、ヒトに感染するコロナウイルスとして、アルファコロナウイルス属の２種類（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３）およびベータコロナウイルス属の５種類（ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の計７種類が知られている。この内、４種類（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）は風邪の病原体であるが、残りの３種類は重症肺炎を引き起こす重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）および新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）である。
【０００３】
２０１９年１２月に中国武漢で発生した新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）は急速に国際社会に蔓延し、２０２０年３月１１日にＷＨＯよりパンデミックが表明された。２０２２年１月２８日時点で確認された感染者数は３．６億人以上、死者数は５６３万人以上に達する（非特許文献１）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の主な感染経路として飛沫感染、接触感染およびエアロゾル感染が報告されており、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は３時間程度エアロゾルと共に空気中を漂い続け、感染力を維持することが確認されている（非特許文献２）。潜伏期間は２～１４日程度であり、発熱（８７．９％）、空咳（６７．７％）、倦怠感（３８．１％）、痰（３３．４％）等の風邪様症状が典型的である（非特許文献３）。重症例では、急性呼吸窮迫症候群や急性肺障害、間質性肺炎等による呼吸器不全が起こる。また、腎不全や肝不全などの多臓器不全も報告されている。
【０００４】
本邦においては、既存薬のドラッグリポジショニングから、抗ウイルス薬であるレムデシビル、抗炎症薬であるデキサメタゾン、リウマチ薬であるバリシチニブがＣＯＶＩＤ－１９に対する治療薬として承認され、２０２２年１月に抗ＩＬ－６受容体抗体であるトシリズマブが追加承認されている。また、２０２１年７月に、抗体カクテル療法であるロナプリーブ（カシリビマブ／イムデビマブ）が特例承認され、２０２１年９月にソトロビマブが特例承認され、２０２１年１２月にモルヌピラビルが特例承認された。これらの薬剤についての有効性や安全性については、十分なエビデンスが得られていない。したがって、ＣＯＶＩＤ－１９に対する治療薬の創製は急務である。
【０００５】
コロナウイルスは、細胞に感染すると、２つのポリタンパク質を合成する。この２つのポリタンパク質中には、新たなウイルス粒子を作り出すための構造タンパク質、ウイルスゲノムを作る複製複合体、２つのプロテアーゼが含まれている。プロテアーゼは、ウイルスから合成されたポリタンパク質を切断し、それぞれのタンパク質を機能させるために不可欠な働きをする。２つのプロテアーゼのうち、ポリタンパク質の切断のほとんどを担うのが、３ＣＬプロテアーゼ（メインプロテアーゼ）である（非特許文献４）。
３ＣＬプロテアーゼを標的とした、ＣＯＶＩＤ－１９治療薬としては、２０２１年６月、Ｐｆｉｚｅｒ社によるＰＦ－００８３５２３１のプロドラッグであるＬｕｆｏｔｒｅｌｖｉｒ（ＰＦ－０７３０４８１４）のＰｈａｓｅ１ｂ試験の完了がＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖに掲載された（ＮＣＴ０４５３５１６７）。また、２０２１年３月、Ｐｆｉｚｅｒ社は新型コロナウイルス感染症に対する治療薬ＰＦ－０７３２１３３２のＰｈａｓｅ１試験を開始すると発表した。ＰＦ－００８３５２３１、ＬｕｆｏｔｒｅｌｖｉｒおよびＰＦ－０７３２１３３２の構造式は以下に示す通りで、本発明化合物とは化学構造が異なる（非特許文献５、１２および１３、ならびに特許文献６および７）。
ＰＦ－００８３５２３１：
TIFF
2024153693000001.tif
36
59
Ｌｕｆｏｔｒｅｌｖｉｒ（ＰＦ－０７３０４８１４）：
TIFF
2024153693000002.tif
34
69
ＰＦ－０７３２１３３２：
TIFF
2024153693000003.tif
44
49
さらに２０２１年７月、ハイリスク因子を持つＣＯＶＩＤ－１９患者を対象とした、ＰＦ－０７３２１３３２およびリトナビル併用のＰｈａｓｅ２／３試験が開始されることがＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖに掲載された（ＮＣＴ０４９６０２０２）。また、２０２１年１１月、Ｐｆｉｚｅｒ社のホームページにおいて、ＰＡＸＬＯＶＩＤ（ＴＭ）（ＰＦ－０７３２１３３２；リトナビル）は、成人のハイリスク患者において、プラセボと比較して入院または死亡のリスクを８９％減少させたことが報告された（非特許文献１４）。さらに、２０２１年１２月、ＰＡＸＬＯＶＩＤ（ＴＭ）は米国で緊急使用許可が承認され、２０２２年２月１０日、パキロビッド（登録商標）パックが日本で特例承認された。
【０００６】
３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有する化合物が非特許文献５～８に開示されているが、いずれの文献においても本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
Ρ２Ｘ
３
および／またはΡ２Ｘ
２／３
受容体拮抗作用を有するトリアジン誘導体およびウラシル誘導体が特許文献１～４および８～１２に開示されているが、いずれの文献においても、３ＣＬプロテアーゼ阻害活性および抗ウイルス効果については記載も示唆もされていない。
抗腫瘍効果を有するトリアジン誘導体が非特許文献９～１１に開示されているが、いずれの文献においても、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性および抗ウイルス効果については記載されておらず、また、本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
ガラニン受容体調節作用を有するトリアジン誘導体が特許文献５に開示されているが、いずれの文献においても、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性および抗ウイルス効果については記載されておらず、また、本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
国際公開第２０１２／０２０７４９号
国際公開第２０１３／０８９２１２号
国際公開第２０１０／０９２９６６号
国際公開第２０１４／２０００７８号
国際公開第２０１２／００９２５８号
国際公開第２０２１／２０５２９８号
国際公開第２０２１／２５０６４８号
中国特許出願公開第１１３６２０８８８号明細書
中国特許出願公開第１１３６６６９１４号明細書
中国特許出願公開第１１３７３５８３８号明細書
中国特許出願公開第１１３７７３３００号明細書
中国特許出願公開第１１３８０１０９７号明細書
【非特許文献】
【０００８】
“COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering at Johns Hopkins University”、［online］、Johns Hopkins University、［２０２２年１月２８日検索］、インターネット<URL：https://coronavirus.jhu.edu/map.html>
The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE（２０２０年）、３８２巻、１５６４～１５６７頁
“Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)”、［online］、２０２０年２月２８日、ＷＨＯ、［２０２１年２月８日検索］、インターネット<URL：https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf>
Science（２００３年）、３００巻、１７６３～１７６７頁
“A comparative analysis of SARS-CoV-2 antivirals characterizes 3CLpro inhibitor PF-00835231 as a potential new treatment for COVID-19”、Journal of Virology、２０２１年４月２６日、［２０２２年２月１５日検索］、インターネット<URL： https://journals.asm.org/doi/10.1128/JVI.01819-20><doi： 10.1128/JVI.01819-20>
Cell Research（２０２０年）、３０巻、６７８～６９２頁
Science（２０２０年）、３６８巻、４０９～４１２頁
ACS Central Science（２０２１年）、７巻、３号、４６７～４７５頁
Cancer Treatment Reviews（１９８４年）、１１巻、Supplement 1、９９～１１０頁
Contributions to Oncology（１９８４年）、１８巻、２２１～２３４頁
Arzneimittel-Forschung（１９８４年）、１１巻、６号、６６３～６６８頁
261st Am Chem Soc (ACS) Natl Meet ・ 2021-04-05 / 2021-04-16 ・ Virtual, N/A ・ Abst 243
Science（２０２１年）、３７４巻、１５８６～１５９３頁
"Pfizer’s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk Of Hospitalization Or Death By 89% In Interim Analysis Of Phase 2/3 EPIC-HR Study"、［online］、２０２１年１１月５日、 Pfizer Press Release、［２０２２年２月１５日検索］、インターネット＜URL：https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate＞
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を有する化合物を提供することにある。好ましくは、本発明は、抗ウイルス作用、特にコロナウイルスの増殖阻害作用を有する化合物、および該化合物を含有する医薬を提供する。また、本発明の目的は、３ＣＬプロテアーゼ阻害活性を示す化合物またはその製薬上許容される塩の結晶および共結晶、ならびにそれらを含有する医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、以下に関する。
（【００１１】以降は省略されています）

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