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公開番号2024150551
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-10-23
出願番号2024113396,2022204887
出願日2024-07-16,2018-05-11
発明の名称環状有機化合物の製造方法
出願人中外製薬株式会社
代理人個人,個人
主分類C07K 1/02 20060101AFI20241016BHJP(有機化学)
要約【課題】優れた不純物の抑制効果、反応釜サイズの減少、連続生産等を達成することができる、環状有機化合物を製造する方法を提供する。
【解決手段】従来、環状化合物の環化反応には用いられてこなかった、CSTR(連続槽型反応器)を用いた環化反応を採用することによって、従来の環化法と比較し、優れた不純物の抑制効果、反応釜サイズの減少、連続生産等を達成した。さらに、従来ファインケミカルのプラントレベルで主に用いられてきたシミュレーション方法を本発明の環化反応に適用することによって、環化反応の反応速度を実験的に予測し、CSTRを用いた環化反応における流量、前駆体、環状有機化合物の濃度、該条件に影響を与える環化反応の温度等の設定をすることにより、環状ペプチドや複素環化合物の製造においても効率的に上記改善効果を達成できる。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、連続槽型反応器を用いた、大環状有機化合物の合成方法に関する。
続きを表示（約 8,100 文字）【背景技術】
【０００２】
大環状化合物（環状化合物）とは、複素環式化合物類（非特許文献１、特許文献１）、ペプチド化合物類（特許文献２）を含む化合物を指す。大環状化合物は、生理活性を持つ天然・非天然の化合物として医薬品等に使用されており、製薬業界においてこれら医薬品の供給のために環状化合物を製造することは重要な使命である。そしてこれら環状化合物を製造するために、環化工程を避けて通ることはできない。化合物の環化反応は、1分子が分子内の2つ以上の反応点で反応し環状構造を形成する反応を指す。結合様式は様々であるが、たとえばアミド結合、エステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合、ジスルフィド結合等、様々な結合による環化反応が知られている（非特許文献２、３、特許文献３、４）。
【０００３】
環化反応は、濃度が高くなると分子内反応と分子間反応が競合し、分子間反応による2量体またはそれ以上の重合化合物が生成することが知られている。一般的な重合体合成においては比較的濃度を高く維持できるが、単一分子での環化反応を目的とした場合は分子間反応による重合体の生成を抑制するため、反応は希釈条件下で行われる（非特許文献４、特許文献１、５、６、７）。よって、反応釜のサイズにより1バッチあたりの最大生産量は制限される。また、希釈条件を模擬的に作り出すため、反応基質を小分画ずつ反応条件の溶液に滴下する手法（逆滴下）や、固相に担持させた基質を反応に用いる手法（オンレジン環化）などが知られている（非特許文献５、特許文献８、９）。これら手法により、希釈条件を回避して目的の環状化合物を得ることができるが、これら手法も反応釜のサイズや反応基質の性質により製造の際の製造量は制限される。
【０００４】
CSTR（Continuousstirred tank reactor、連続槽型反応器、またはmixed flow reactor）は、槽型反応器を連続的に操作する場合の反応器を指し、槽型反応器を回分操作するバッチリアクターと共に液相反応、気相反応、不均一反応にも広く用いられる反応器である（非特許文献６）。理想的には、槽型反応器は撹拌により器内の反応流体が十分に混合され、温度と濃度は槽内で一定となり、反応器内の濃度・温度にて槽外に排出される(Mixed flow)。また、管型反応器は単一または複数の管を並列に配置した反応装置で、管軸方向に濃度分布が生じる（Plug flow）。CSTRと管型反応器は、共にFlow reactorとして連続生産に適した反応器である。CSTRはファインケミカルにおいて一般的な反応器であり、高分子化合物の重合制御（特許文献１０）、酵素反応(特許文献１１)等での利用が知られている。また、CSTRの連続操作性を活かし、一般的に知られている他の連続操作手法、例えば連続的液液分離や晶析との組み合わせが知られている（非特許文献７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
WO2008/105526
WO2013/100132
WO2014/151634
WO2014/134922
WO2013/167703
WO2006/038088
WO2010052559
WO1995/09142
WO2006/025859
WO2007/011459
WO2013/156600
【非特許文献】
【０００６】
Design and synthesis of novelmacrocyclic 2-amino-6-arylpyrimidineHsp90 inhibitors, A.Suda et al.,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters2012, 22, 1136-1141.
Cyclodepipeptides: A rich sourceof biologically active compounds fordrug research, J.Scherkenbeck et al.,Molecules, 2014, 19 (8), 12368.
Cyclic polymers by ring-closurestrategies, P.Gerbaux andO.Coulembier et al., Angew.Chem.Int.Ed. 2016, 55,13944.
Macrocycles: lesson from thedistnt pst, recent developments, andfuture directions. A.K.Yudin, Chem. Sci.,2015, 6, 30.
An improved method for thesolution cyclization of peptides underpseudo-high dilution conditions’, Norbert Sewald etal., Journal of Biotechnology 112 (2004) 73-77
1. 反応工学（改訂版）、橋本健治、培風館、2．Chemical reaction engineering (thirdedition)、Octave Levenspiel、Wiley
Development of a ContinuousSchotten-Baumann Route to an AcylSulfonamide., Timothy D. White et al., Org.Process Res. Dev., 2012, 16 (5),939.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ファインケミカル分野において大量生産に利用されている連続式反応器を、医薬分野において環状有機化合物（複素環化合物を含む）、特に環状ペプチド医薬の環化反応に応用することは今までされてこなかった。その背景として、様々な理由があると考えられるが、例えば、市販の環状ペプチド医薬は高活性のものが多く、大量生産の必要性に乏しかったこと等が挙げられる。
連続式反応器としては、連続槽型反応器（CSTR）と管型反応器が知られているが、管型反応器は、反応器の原理上、入口・出口における基質および生成物の濃度が異なる。管型反応器の場合、複素環式化合物やペプチド化合物等を環化する際に分子間反応を抑制するには、比較的希薄な溶液を通液することが必要であり、大量の有機溶媒を必要とする。一方で、CSTRの場合は、反応容器内の環化前駆体や環化生成物の濃度分布を均一に制御することが可能であり、滞留時間等を調整することにより反応容器内の環化前駆体の濃度を薄く保ちつつ使用溶媒量を減らすことができる点に本発明者らは着目した。
本発明は、このような状況に鑑みて為されたものであり、本発明の目的の１つは、従来の環化手法と比較して、優れた不純物の抑制効果（品質向上、例えば分子間での環化反応の抑制など）、反応釜サイズの減少、連続生産等を達成することができる、CSTRを用いた環状有機化合物の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために、従来環状化合物の環化反応には用いられてこなかった、CSTR（Continuous stirred tank reactor、連続槽型反応器）を用いた環化反応の検討を試みることによって、従来の環化法と比較し、優れた不純物の抑制効果（品質向上）、反応釜サイズの減少、連続生産等を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
さらに、本発明者らは、従来ファインケミカルのプラントレベルで主に用いられてきたシミュレーション方法を本発明の環化反応に適用することによって、環化反応の反応速度を実験的に予測し、CSTRを用いた環化反応における流量（滞留時間）、前駆体、環状有機化合物の濃度、該条件に影響を与える環化反応の温度等の設定をすることにより、環状ペプチドや複素環化合物の製造においても効率的に上記改善効果を達成できることを見出した。
【０００９】
本発明はこのような知見に基づくものであり、具体的には以下〔１〕から〔１５〕を提供する。
〔１〕環状有機化合物を製造する方法であって、環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器(CSTR)において環化する環化反応工程を含む、前記方法。
〔２〕前記環状有機化合物が、天然アミノ酸及び／又はアミノ酸類縁体により構成される、環状部を有するペプチド化合物である、〔１〕に記載の方法。
〔３〕前記環状部を有するペプチド化合物が、４～１４個の天然アミノ酸及び／又はアミノ酸類縁体残基からなる環状部を含み、かつ、天然アミノ酸及びアミノ酸類縁体残基の総数が７～２０である、〔１〕又は〔２〕に記載の方法。
〔４〕前記環状有機化合物が、以下の（ｉ）及び（ｉｉ）の特徴を有する、〔３〕に記載の方法：
（ｉ）Ｎ置換アミノ酸を少なくとも２つ含み、Ｎ置換されていないアミノ酸を少なくとも１つ含む、及び
（ｉｉ） ClogP値が６以上である。
〔５〕前記環化反応が、以下（i）～（vii）からなる群より選択される１以上の結合による分子内環化反応である、〔１〕～〔４〕のいずれか１項に記載の方法。
（i）アミド結合
（ii）ジスルフィド結合
（iii）エーテル結合
（iv）チオエーテル結合
（v）エステル結合
（vi）チオエステル結合
（vii）炭素-炭素結合
〔６〕前記環状有機化合物が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物である、〔１〕又は〔２〕に記載の方法。
TIFF
2024150551000002.tif
56
149
〔式中、ＸはＣＨ又はＮを表し；Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基又はＣ１－６アルキルチオ基を表し；Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基又はＣ２－６アルキニル基を表すか、或いはＲ２及びＲ３が一緒になって環を形成し；Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基又はＣ１－６アルコキシ基を表すか、或いはＲ２及びＲ３が一緒になって環を形成し；Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基又はＣ２－６アルキニル基を表し；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキレン基、Ｃ２－６アルケニレン基、Ｃ２－６アルキニレン基、Ｃ３－１０シクロアルキレン基、Ｃ３－１０シクロアルケニレン基、Ｃ６－１２アリーレン基、－３～１２員単環複素環－を表し；Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３は、それぞれ独立に、単結合、－ＣＯＮＲ８－、－ＮＲ８ＣＯ－、－ＮＲ８－、－Ｏ－、－ＳＯ
２
ＮＲ８－、－ＮＲ８ＳＯ
２
－、－ＣＯＯ－、－ＮＲ８ＣＯＮＲ８'－、－ＮＲ８ＣＯＯ－、又は－ＯＣＯＮＲ８－、を表し；Ｒ８、Ｒ８'は、それぞれ独立に水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を表す〕。
〔７〕環化反応が、該環化反応についての予備試験の結果に基づき取得される条件を用いて、工業化スケールで行われる、〔１〕～〔６〕のいずれか１項に記載の方法。
〔８〕前記条件が以下（ｉ）～（ｖ）を含む工程によって取得される、〔７〕に記載の方法：
（ｉ）予備試験において、前記環化前駆体、前記環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つについて、複数の温度における経時的な濃度変化のデータを取得する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）において取得された濃度変化のデータおよび環化反応に関する反応速度式を使用して、反応速度定数ｋ
ｎ
を求める工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉ）において使用された温度、工程（ｉｉ）において求められた反応速度定数ｋ
ｎ
および下記式（ＩＩ）を使用して、頻度因子Ａ
ｎ
および活性化エネルギーＥ
ｎ
を求める工程、
TIFF
2024150551000003.tif
15
149
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で求めた前記頻度因子Ａ
ｎ
、及び前記活性化エネルギーＥ
ｎ
、前記式（ＩＩ）、並びに前記反応速度式を使用して、CSTRにおいて環化するための温度における反応速度定数ｋ
ｎ
を求める工程、および
（ｖ）工程（ｉｖ）で求めた反応速度定数ｋ
ｎ
、前記反応速度式及び下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する工程
TIFF
2024150551000004.tif
16
149
（式中、r
n
:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C
0
:供給濃度、C:濃度を表す。）。
〔９〕前記環化反応の素反応が下記式（ＩＶ）で表され、
TIFF
2024150551000005.tif
24
149
反応速度定数ｋ
１
、ｋ
２
、ｋ
３
が下記式（Ｖ）～（ＩＸ）のいずれかを使用して求められる、〔８〕に記載の方法：
TIFF
2024150551000006.tif
91
149
（式中、TM: 環状有機化合物、SM：環化前駆体、ACT：活性化剤、IM:中間体、Dimer：ダイマー、C：濃度（M）を表す。）。
〔１０〕前記環化反応の素反応が下記式（Ｘ）で表され、
TIFF
2024150551000007.tif
33
149
【００１０】
さらに、以下の発明も提供される。
〔２－１〕環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器にて環化する工程を含む、前記環化前駆体の分子間反応を抑制する方法。
〔２－２〕環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器にて分子内環化させるための、連続槽型反応器の使用。
〔２－３〕前記条件が以下（ｉ）～（ｉｉｉ）を含む工程によって取得される、〔７〕に記載の方法：
（ｉ）予備試験において、前記環化前駆体、前記環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つについて、１の温度における経時的な濃度変化のデータを取得する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）において取得された濃度変化のデータおよび環化反応に関する反応速度式を使用して、反応速度定数ｋ
ｎ
を求める工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）において求められた反応速度定数ｋ
ｎ
、前記反応速度式および下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する工程
TIFF
2024150551000015.tif
16
149
（式中、r
n
:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C
0
:供給濃度、C:濃度を表す。）。
〔２－４〕以下（ｉ）～（ｉｉｉ）の工程を含む、環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器（CSTR）において工業化スケールで環化するための条件を取得する方法：
（ｉ）予備試験において、前記環化前駆体、前記環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つについて、１の温度における経時的な濃度変化のデータを取得する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）において取得された濃度変化のデータおよび環化反応に関する反応速度式を使用して、反応速度定数ｋ
ｎ
を求める工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）において求められた反応速度定数ｋ
ｎ
、前記反応速度式および下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する工程
TIFF
2024150551000016.tif
16
149
（式中、r
n
:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C
0
:供給濃度、C:濃度を表す。）。
〔２－５〕環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器（CSTR）において工業化スケールで環化するための条件を取得するために、コンピュータに：
（ｉ）予備試験において取得された、前記環化前駆体、前記環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つに関する、１の温度における経時的な濃度変化のデータ、および環化反応に関する反応速度式を使用して、反応速度定数ｋ
ｎ
を求める工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）において求められた反応速度定数ｋ
ｎ
、前記反応速度式および下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する工程
TIFF
2024150551000017.tif
16
149
（式中、r
n
:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C
0
:供給濃度、C:濃度を表す。）。
を実行させるためのプログラム。
〔２－６〕環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器において工業化スケールで環化するための条件を取得するためのシステムであって、以下（ｉ）および（ｉｉ）の手段を備えるシステム：
（ｉ）予備試験において取得された、前記環化前駆体、前記環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つに関する、１の温度における経時的な濃度変化のデータ、および環化反応に関する反応速度式を使用して、反応速度定数ｋ
ｎ
を求める手段、
（ｉｉ）手段（ｉ）において求められた反応速度定数ｋ
ｎ
、前記反応速度式および下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する手段
TIFF
2024150551000018.tif
16
149
（式中、r
n
:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C
0
:供給濃度、C:濃度を表す。）。
【発明の効果】
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許