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公開番号2024129090
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-09-26
出願番号2024104635,2023083769
出願日2024-06-28,2020-01-21
発明の名称IL-7Rアルファサブユニットに対する抗体及びその使用
出願人ブリストル-マイヤーズスクイブカンパニー,BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20240918BHJP(有機化学)
要約【課題】IL-7受容体のアルファサブユニット(IL-7Rα)に結合する抗体を提供する。
【解決手段】ヒトIL-7受容体のアルファ鎖に特異的に結合する単離された抗体(「抗IL-7R抗体」)またはその抗原結合部分であって、(a)約5nM以下(例えば、約3nM未満)のEC50で全血中のT細胞(CD4⁺CD45RA⁺、CD4⁺CD45RA^-、CD8⁺CD45RA⁺、及び/またはCD8⁺CD45RA^-)に結合する能力を有するか、(b)全血中の非T細胞に結合する能力を有さないか、(c)胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)介在性の単球活性化を効果的に遮断する能力を有さないか、(d)前記IL-7受容体への結合時にIL-7受容体シグナル伝達をアゴナイズしない(例えば、pSTAT5活性化が最小限に留まる)か、あるいは(e)それらが任意に組み合わさったものである、前記抗体またはその抗原結合部分である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ヒトＩＬ－７受容体のアルファ鎖に特異的に結合する単離された抗体（「抗ＩＬ－７Ｒ抗体」）またはその抗原結合部分であって、前記抗体が、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、及び重鎖ＣＤＲ３と、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３と、を含み、前記抗体が、
（ａ）約５ｎＭ以下（例えば、約３ｎＭ未満）のＥＣ
５０
で全血中のＴ細胞（ＣＤ４
＋
ＣＤ４５ＲＡ
＋
、ＣＤ４
＋
ＣＤ４５ＲＡ
－
、ＣＤ８
＋
ＣＤ４５ＲＡ
＋
、及び／またはＣＤ８
＋
ＣＤ４５ＲＡ
－
）に結合する能力を有するか、
（ｂ）全血中の非Ｔ細胞に結合する能力を有さないか、
（ｃ）胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）介在性の単球活性化を効果的に遮断する能力を有さないか、
（ｄ）前記ＩＬ－７受容体への結合時にＩＬ－７受容体シグナル伝達をアゴナイズしない（例えば、ｐＳＴＡＴ５活性化が最小限に留まる）か、あるいは
（ｅ）それらが任意に組み合わさったものである、前記抗体またはその抗原結合部分。
続きを表示（約 1,500 文字）【請求項２】
前記重鎖ＣＤＲ３が、配列番号１５に示されるアミノ酸配列（ＤＥＹＳＲＧＹＹＶＬＤＶ）を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記抗体が、
（ａ）ヒト及びカニクイザルＩＬ－７受容体（ＩＬ－７Ｒ）のアルファ鎖に選択的に結合する能力を有すること、
（ｂ）可溶性及び膜結合型のＩＬ－７Ｒのアルファ鎖に結合する能力を有すること、
（ｃ）病原性Ｔ細胞の増殖及び／または生存の遮断を必要とする対象に投与されると、前記遮断を行う能力を有すること、
（ｄ）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）機能の回復及び／またはＴｒｅｇ生存の促進を必要とする対象に投与されると、前記回復及び／または前記促進を行う能力を有すること、
（ｅ）ＣＴＬＡ４－Ｉｇ（ＯＲＥＮＣＩＡ（登録商標））によるものと比較して薬剤フリー寛解を長く維持する能力を有すること、
（ｆ）炎症及び粘膜損傷（例えば、病原性Ｔ細胞によって誘導されるもの）の遮断を必要とする対象の腸組織内で前記遮断を行う能力を有すること、
（ｇ）腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）及び／または粘膜固有層（ＬＰ）におけるエフェクターＴ細胞の頻度の低減を必要する対象において前記低減を行う能力を有すること、
（ｈ）Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４
＋
ＣＤ４５ＲＡ
＋
）のＩＬ－７介在性のｐＳＴＡＴ活性化を低減または阻害する能力を有すること、
（ｉ）ＩＬ－１７及び／またはＩＦＮ－ガンマを産生する細胞の増殖を遮断する能力を有すること、
（ｊ）炎症性疾患（例えば、炎症性腸疾患）を有する対象を治療する能力を有すること、ならびに
（ｋ）それらのいずれかの組み合わせ、
からなる群から選択される１つ以上の特性を有する、請求項１または請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
前記重鎖ＣＤＲ１が、配列番号１３に示されるアミノ酸配列（ＤＨＡＭＨ）を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項５】
前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１４に示されるアミノ酸配列（ＧＩＳＷＮＳＲＧＩＧＹＡＤＳＶＫＧ）を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項６】
前記軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号１６に示されるアミノ酸配列（ＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡ
）を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項７】
前記軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号１７に示されるアミノ酸配列（ＤＡＳＳＬＥＳ）を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項８】
前記軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号１８に示されるアミノ酸配列（ＱＱＦＮＳＹＰＬＷＩＴ）を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項９】
前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１９に示されるアミノ酸配列との同一性が少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％であるアミノ酸配列を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１０】
前記ＶＬが、配列番号２０に示されるアミノ酸配列との同一性が少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％であるアミノ酸配列を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
ＥＦＳ－ＷＥＢを介して電子的に提出される配列表の参照
本出願と共にＡＳＣＩＩテキストファイル（名称：４５２１．００１ＰＣ０２＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ；サイズ：１００，５６５バイト；作成日：２０２０年１月１７日）で配列表が電子的に提出され、当該配列表の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,700 文字）【背景技術】
【０００２】
インターロイキン－７（ＩＬ－７）は、共通γ鎖（γｃ）サイトカインファミリーのメンバーであり、このファミリーには、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、及びＩＬ－２１も含まれる。ＮｇｕｙｅｎＶ．，ｅｔａｌ．，ＪＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓ２０１７：４８０７８５３（２０１７）。他のメンバーと同様に、ＩＬ－７は、その特有のα受容体（ＩＬ－７Ｒα（ＣＤ１２７））及び共通γ受容体と共に形成する三元複合体を介してシグナルを伝達する。Ｃａｒｒｅｔｔｅ，Ｆ．，ｅｔａｌ．，Ｓｅｍｉｎ
Ｉｍｍｕｎｏｌ２４（３）：２０９－１７（２０１２）。この相互作用は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）タンパク質及びシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質を刺激し、その後にホスホイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ経路またはＳｒｃ経路を活性化することで標的遺伝子の転写を促進する。ＩＬ－７Ｒαは、第２の受容体鎖（ＴＳＬＰＲ）を含む複合体の一部として胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）によっても使用される。Ｄｕｒｕｍ，Ｓ．Ｋ．，Ｂｌｏｏｄ１２４（１）：４－５（２０１４）。
【０００３】
ＩＬ－７は、胸腺の発達、末梢の恒常性維持、及びリンパ球の生存に必須のものであるため、正常な免疫系の発達に極めて重要な役割を果たす。Ｍａｒａｓｋｏｖｓｋｙ，Ｅ．，ｅｔａｌ．，ＪＩｍｍｕｎｏｌ１５７（１２）：５３１５－５３２３（１９９６）。胸腺Ｔ前駆細胞の増殖、分化、及び生存にはＩＬ－７が必要である。末梢では、ＩＬ－７は、ナイーブＴ細胞及びメモリーＴ細胞の生存及び増殖を増強することによってＴ細胞ホメオスタシスを制御する。
【０００４】
ＩＬ－７は組織由来のサイトカインであり、さまざまな組織中の間質細胞及び上皮細胞から主に産生される。例えば、小腸及び大腸では、ＩＬ－７は、腸上皮杯細胞によって産生され、慢性大腸炎の持続に必須のものであることが動物モデルにおいて報告されている。Ｔｏｍｉｔａ，Ｔ．，ｅｔａｌ．，ＪＩｍｍｕｎｏｌ１８０（１）：３８３－３９０（２００８）。ＩＬ－７は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の免疫抑制能を妨害することも示されている。Ｈｅｎｉｎｇｅｒ，Ａ．Ｋ．，ｅｔａｌ．，ＪＩｍｍｕｎｏｌ１８９（１２）：５６４９－５６５８（２０１２）。したがって、炎症性疾患（炎症性腸疾患など）を治療する上では、ＩＬ－７の活性をインビボで調節し、それによって病原性Ｔ細胞の生存／機能を低減し、及び／または制御性Ｔ細胞の誘導を促進し得る薬剤が非常に望ましい。
【発明の概要】
【０００５】
ヒトＩＬ－７受容体のアルファ鎖に特異的に結合する単離された抗体（「抗ＩＬ－７Ｒ抗体」）またはその抗原結合部分が本明細書で提供され、この抗体は、重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２、及び重鎖ＣＤＲ３と、軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２、及び軽鎖ＣＤＲ３とを含み、この抗体は、
（ａ）約５ｎＭ以下（例えば、約３ｎＭ未満）のＥＣ
５０
で全血中のＴ細胞（ＣＤ４
＋
ＣＤ４５ＲＡ
＋
、ＣＤ４
＋
ＣＤ４５ＲＡ
－
、ＣＤ８
＋
ＣＤ４５ＲＡ
＋
、及び／またはＣＤ８
＋
ＣＤ４５ＲＡ
－
）に結合する能力を有するか、
（ｂ）全血中の非Ｔ細胞に結合する能力を有さないか、
（ｃ）胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）介在性の単球活性化を効果的に遮断する能力を有さないか、
（ｄ）ＩＬ－７受容体への結合時にＩＬ－７受容体シグナル伝達をアゴナイズしない（例えば、ｐＳＴＡＴ５活性化が最小限に留まる）か、あるいは
（ｅ）それらが任意に組み合わさったものである。
【０００６】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－７Ｒ抗体（例えば、本明細書に開示のもの）の重鎖ＣＤＲ３は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列（ＤＥＹＳＲＧＹＹＶＬＤＶ）を含む。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＩＬ－７Ｒ抗体は、
（ａ）ヒト及びカニクイザルのＩＬ－７受容体（ＩＬ－７Ｒ）のアルファ鎖に選択的に結合する能力を有すること、
（ｂ）可溶性及び膜結合型のＩＬ－７Ｒのアルファ鎖に結合する能力を有すること、
（ｃ）病原性Ｔ細胞の増殖及び／または生存の遮断を必要とする対象に投与されると、当該遮断を行う能力を有すること、
（ｄ）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）機能の回復及び／またはＴｒｅｇ生存の促進を必要とする対象に投与されると、当該回復及び／または促進を行う能力を有すること、
（ｅ）ＣＴＬＡ４－Ｉｇ（ＯＲＥＮＣＩＡ（登録商標））によるものと比較して薬剤フリー寛解を長く維持する能力を有すること、
（ｆ）炎症及び粘膜損傷（例えば、病原性Ｔ細胞によって誘導されるもの）の遮断を必要とする対象の腸組織内で当該遮断を行う能力を有すること、
（ｇ）腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）及び／または粘膜固有層（ＬＰ）におけるエフェクターＴ細胞の頻度の低減を必要する対象において当該低減を行う能力を有すること、
（ｈ）Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４
＋
ＣＤ４５ＲＡ
＋
）のＩＬ－７介在性のｐＳＴＡＴ活性化を低減または阻害する能力を有すること、
（ｉ）ＩＬ－１７及び／またはＩＦＮ－ガンマを産生する細胞の増殖を遮断する能力を有すること、
（ｊ）炎症性疾患（例えば、炎症性腸疾患）を有する対象を治療する能力を有すること、ならびに
（ｋ）それらのいずれかの組み合わせ、
なる群から選択される１つ以上の特性を有する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－７Ｒ抗体は、重鎖ＣＤＲ１を含み、重鎖ＣＤＲ１は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列（ＤＨＡＭＨ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－７Ｒ抗体は、重鎖ＣＤＲ２を含み、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列（ＧＩＳＷＮＳＲＧＩＧＹＡＤＳＶＫＧ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－７Ｒ抗体は、軽鎖ＣＤＲ１を含み、軽鎖ＣＤＲ１は、配列番号１６に示されるアミノ酸配列（ＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－７Ｒ抗体は、軽鎖ＣＤＲ２を含み、軽鎖ＣＤＲ２は、配列番号１７に示されるアミノ酸配列（ＤＡＳＳＬＥＳ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－７Ｒ抗体は、軽鎖ＣＤＲ３を含み、軽鎖ＣＤＲ３は、配列番号１８に示されるアミノ酸配列（ＱＱＦＮＳＹＰＬＷＩＴ）を含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－７Ｒ抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは、配列番号１９に示されるアミノ酸配列との同一性が少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約
１００％であるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ＶＬは、配列番号２０に示されるアミノ酸配列との同一性が少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％であるアミノ酸配列を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の抗ＩＬ－７Ｒ抗体は、
２４
ＳＱＬＥＶＮＧＳＱＨＳＬＴＣＡＦ
３９
（配列番号８）、
７３
ＦＩＥＴＫＫＦＬＬＩＧＫＳＮＩＣ
８８
（配列番号９）、
８９
ＶＫＶＧＥＫＳＬＴＣＫＫＩＤＬＴＴ
１０５
（配列番号１０）、
１３６
ＱＫＫＹＶＫＶＬＭＨＤＶＡＹ
１４９
（配列番号１１）、
１８１
ＹＥＩＫＶＲＳＩＰＤＨＹＦＫＧＦ
１９６
（配列番号１２）、及びそれらの組み合わせ、からなる群から選択されるエピトープの位置でヒトＩＬ－７受容体のアルファ鎖に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－７Ｒ抗体は、Ｈ３３、Ｅ７５、Ｆ７９、Ｉ８２、Ｋ８４、Ｍ１４４、Ｒ１８６、Ｈ１９１、Ｙ１９２、及びそれらの組み合わせ、からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸残基を含むエピトープの位置でヒトＩＬ－７受容体のアルファ鎖に特異的に結合する。
（【００１１】以降は省略されています）

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