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公開番号2024122335
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-09-09
出願番号2023029820
出願日2023-02-28
発明の名称保護グルコノラクトンを使用したC-アリールヒドロキシグリコサイドの製造方法
出願人株式会社トクヤマ,国立大学法人大阪大学
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07H 7/04 20060101AFI20240902BHJP(有機化学)
要約【課題】本発明は、保護グルコノラクトンを使用したC-アリールヒドロキシグリコサイドの製造方法を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明は、下記式(I):
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[式中、Rは、下記式(i):
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[式中、L¹、L²及びL³は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。]で表される基を表す。]で表される保護グルコノラクトンを使用したC-アリールヒドロキシグリコサイドの製造方法を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記式（ＩＩ）：
JPEG
2024122335000020.jpg
40
160
［式中、
Ｘは、以下の（α－１）～（α－１６）：
（α－１）ハロゲン原子
（α－２）ニトリル基
（α－３）ニトロ基
（α－４）アミノ基
（α－５）アルキル基
（α－６）ハロアルキル基
（α－７）モノアルキルアミノ基
（α－８）ジアルキルアミノ基
（α－９）脂環式アミノ基
（α－１０）アルキルオキシカルボニル基
（α－１１）アミノカルボニル基
（α－１２）モノアルキルアミノカルボニル基
（α－１３）ジアルキルアミノカルボニル基
（α－１４）脂環式アミノカルボニル基
（α－１５）保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基
（α－１６）保護基で保護されていてもよいチオール基
からなる置換基群αから選択される置換基を表し、
Ａｒは、下記式（ｉｉ）：
JPEG
2024122335000021.jpg
11
158
［式中、
Ｗ
１０
は、アルキレン基、ハロアルキレン基、アリーレン基、ハロアリーレン基、ヘテロアリーレン基、ハロヘテロアリーレン基、エステル結合、エーテル結合又はカルボニル基を表し、
ｃは、０又は１を表し、
Ｘ
１０
は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表す。］
で表される基を表す。］
で表されるＣ－アリールヒドロキシグリコサイド（ＩＩ）を製造する方法であって、
塩基の存在下、
下記式（Ｉ）：
JPEG
2024122335000022.jpg
34
158
［式中、Ｒは、下記式（ｉ）：
JPEG
2024122335000023.jpg
10
156
［式中、Ｌ
１
、Ｌ
２
及びＬ
３
は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。］
で表される基を表す。］
で表される保護グルコノラクトン（Ｉ）と、
下記式（ＩＩＩ）：
JPEG
2024122335000024.jpg
34
157
［式中、Ｘ及びＡｒは、前記と同義であり、Ｙは、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
で表されるアリールハライド（ＩＩＩ）と、
を接触させた後、酸で処理し、前記Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイド（ＩＩ）を形成する工程
を含む、前記方法。
続きを表示（約 630 文字）【請求項２】
Ａｒが、下記式（Ａｒ－１）、（Ａｒ－２）又は（Ａｒ－３）：
JPEG
2024122335000025.jpg
88
160
［式中、
Ｒ
ｂ
は、それぞれ独立して、前記置換基群αから選択される置換基、前記置換基群αから選択される置換基を有していてもよいアリール基、又は、前記置換基群αから選択される置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、
ｐは、０～３の整数を表す。］
で表される基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基が、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド・リチウムクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド及びｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムブロミド・リチウムクロリドから選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記酸が、クエン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジン塩、パラトルエンンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化アンモニウム、塩酸、硫酸、リン酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素カリウム及びリン酸二水素カリウムから選択される、請求項１又は２に記載の方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、保護グルコノラクトンを使用したＣ－アリールヒドロキシグリコサイドの製造方法に関する。
続きを表示（約 3,000 文字）【背景技術】
【０００２】
ＳＧＬＴ２阻害薬は、抗糖尿病薬として有用である。なお、「ＳＧＬＴ２」は、ナトリウム－グルコース共輸送担体－２を意味する。ＳＧＬＴ２阻害薬としては、例えば、カナグリフロジン（１－（β－Ｄ－グリコピラノシル）－４－メチル－３－［５－（４－フルオロフェニル）－２－チエニルメチル］ベンゼン）、エンパグリフロジン（（１Ｓ）－１，５－アンヒドロ－１－Ｃ－｛４－クロロ－３－［（４－｛［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシ｝フェニル）メチル］フェニル｝－Ｄ－グルシトール）、イプラグリフロジン（（１Ｓ）－１，５－アンヒドロ－１－Ｃ－｛３－［（１－ベンゾチオフェン－２－イル）メチル］－４－フルオロフェニル｝－Ｄ－グルシトール－（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸）、ダパグリフロジン（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－（４－エチルオキシベンジル）フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－チオール）等が知られている。
【０００３】
ＳＧＬＴ２阻害薬の一般的な製造方法として、Ｄ－グルコノラクトンのヒドロキシ基をトリメチルシリル基（ＴＭＳ基）で保護したものを出発原料として使用する方法が知られている（非特許文献１）。しかしながら、Ｄ－グルコノラクトンをＴＭＳ化する際、高価な試薬（ＴＭＳＣｌ，Ｎ－メチルモルホリン）が必要であることに加えて、生成物であるＴＭＳ保護Ｄ－グルコノラクトンがオイル状の化合物で不安定で保存が効かず、精製が困難であった。また、精製が困難であるオイル状のＴＭＳ保護Ｄ－グルコノラクトンを用いてＳＧＬＴ２阻害薬を製造する従来法では、安定的な化合物であるエトキシ体を経由する必要があったため、ＳＧＬＴ２阻害薬を工業的に安価で効率的に製造することが困難であった（非特許文献１及び２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
Ｏｒｇ．ＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓ．Ｄｅｖ．２０１８，２２，ｐｐ．４６７－４８８
Ｏｒｇ．ＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓ．Ｄｅｖ．２０１９，２３，ｐｐ．１４５８－１４６１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、保護グルコノラクトン及び該保護グルコノラクトンを使用したＣ－アリールヒドロキシグリコサイドの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、Ｄ－グルコノラクトンのＴＳＭ保護体を使用したＳＧＬＴ２阻害薬の製造方法について検討した結果、塩基の存在下、ＴＭＳ保護Ｄ－グルコノラクトンとアリールハライドとを接触させた後、酸で処理することにより、従来のようなエトキシ体を経由することなく、ＳＧＬＴ２阻害薬の合成中間体であるＣ－ヒドロキシアリールグリコキシドを安定的な結晶として得ることに成功した。なお、Ｃ－ヒドロキシアリールグリコキシドは公知の化合物であり、Ｃ－ヒドロキシアリールグリコキシドからＳＧＬＴ２阻害薬（例えば、ダパグリフロジン）への誘導は公知である（非特許文献２）。
【０００７】
本発明は、以下の発明を提供する。
［１］下記式（ＩＩ）：
JPEG
2024122335000001.jpg
45
162
［式中、
Ｘは、以下の（α－１）～（α－１６）：
（α－１）ハロゲン原子
（α－２）ニトリル基
（α－３）ニトロ基
（α－４）アミノ基
（α－５）アルキル基
（α－６）ハロアルキル基
（α－７）モノアルキルアミノ基
（α－８）ジアルキルアミノ基
（α－９）脂環式アミノ基
（α－１０）アルキルオキシカルボニル基
（α－１１）アミノカルボニル基
（α－１２）モノアルキルアミノカルボニル基
（α－１３）ジアルキルアミノカルボニル基
（α－１４）脂環式アミノカルボニル基
（α－１５）保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基
（α－１６）保護基で保護されていてもよいチオール基
からなる置換基群αから選択される置換基を表し、
Ａｒは、下記式（ｉｉ）：
JPEG
2024122335000002.jpg
11
161
［式中、
Ｗ
１０
は、アルキレン基、ハロアルキレン基、アリーレン基、ハロアリーレン基、ヘテロアリーレン基、ハロヘテロアリーレン基、エステル結合、エーテル結合又はカルボニル基を表し、
ｃは、０又は１を表し、
Ｘ
１０
は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表す。］
で表される基を表す。］
で表されるＣ－アリールヒドロキシグリコサイド（ＩＩ）を製造する方法であって、
塩基の存在下、
下記式（Ｉ）：
JPEG
2024122335000003.jpg
34
160
［式中、Ｒは、下記式（ｉ）：
JPEG
2024122335000004.jpg
9
160
［式中、Ｌ
１
、Ｌ
２
及びＬ
３
は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。］
で表される基を表す。］
で表される保護グルコノラクトン（Ｉ）と、
下記式（ＩＩＩ）：
JPEG
2024122335000005.jpg
33
158
［式中、Ｘ及びＡｒは、前記と同義であり、Ｙは、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
で表されるアリールハライド（ＩＩＩ）と、
を接触させた後、酸で処理し、前記Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイド（ＩＩ）を形成する工程
を含む、前記方法。
［２］Ａｒが、下記式（Ａｒ－１）、（Ａｒ－２）又は（Ａｒ－３）：
JPEG
2024122335000006.jpg
88
162
［式中、
Ｒ
ｂ
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、保護グルコノラクトン及び該保護グルコノラクトンを使用したＣ－アリールヒドロキシグリコサイドの製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
図１は、実施例１で得られた化合物４の
１
ＨＮＭＲデータを示す図である。
図２は、実施例２で得られた化合物３の
１
ＨＮＭＲデータを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明について説明する。
（【００１１】以降は省略されています）

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