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公開番号2024120996
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-09-05
出願番号2024107407,2022150560
出願日2024-07-03,2016-04-29
発明の名称癌を治療するための方法
出願人ラジウスファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド
代理人個人
主分類A61K 31/137 20060101AFI20240829BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】癌を治療するための方法を提供すること。
【解決手段】Y537S、Y537C、Y537N、D538GおよびS463Pからなる群から選択される1つ以上のエストロゲン受容体アルファ変異を有する、子宮癌、卵巣癌、及び下垂体癌から選択されるエストロゲン受容体アルファ陽性癌を有する対象において腫瘍成長を阻害するためのまたは腫瘍退縮を生じさせるための薬剤であって、有効成分として、治療上有効量の所定の構造を有するRAD1901またはその塩もしくは溶媒和物を含み、該剤は、パルボシクリブと組み合わせて使用される、薬剤。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
Ｙ５３７Ｓ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｎ、Ｄ５３８ＧおよびＳ４６３Ｐからなる群から選択される１つ以上のエストロゲン受容体アルファ変異を有する、子宮癌、卵巣癌、及び下垂体癌から選択されるエストロゲン受容体アルファ陽性癌を有する対象において腫瘍成長を阻害するためのまたは腫瘍退縮を生じさせるための薬剤であって、有効成分として、治療上有効量の構造：
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2024120996000022.tif
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を有するＲＡＤ１９０１またはその塩もしくは溶媒和物を含み、該剤は、パルボシクリブと組み合わせて使用される、薬剤。
続きを表示（約 780 文字）【請求項２】
前記癌が、転移性癌である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
前記変異が、Ｙ５３７Ｓである、請求項１に記載の薬剤。
【請求項４】
投与後の腫瘍中のＲＡＤ１９０１またはその塩もしくは溶媒和物の濃度対血漿中のＲＡＤ１９０１またはその塩もしくは溶媒和物の濃度の比（Ｔ／Ｐ）が、少なくとも約１５である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項５】
前記その塩が、ＲＡＤ１９０１二塩酸塩である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項６】
前記治療上有効量が、１５０ｍｇ～２，０００ｍｇである、請求項１に記載の薬剤。
【請求項７】
Ｙ５３７Ｓ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｎ、Ｄ５３８ＧおよびＳ４６３Ｐからなる群から選択される１つ以上のエストロゲン受容体アルファ変異を有する、子宮癌、卵巣癌、及び下垂体癌から選択されるエストロゲン受容体アルファ陽性癌を有する対象において癌を治療するための薬剤であって、有効成分として、構造：
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を有するＲＡＤ１９０１またはその塩もしくは溶媒和物を含み、該剤は、ｃｄｋ４／６阻害剤と組み合わせて使用される、薬剤。
【請求項８】
前記ＲＡＤ１９０１が、１００ｍｇ～１，５００ｍｇの合計１日投与量で投与される、請求項７に記載の薬剤。
【請求項９】
前記ｃｄｋ４／ｃｄｋ６阻害剤が、アベマシクリブ、リボシクリブ、及びパルボシクリブからなる群から選択される、請求項７に記載の薬剤。
【請求項１０】
前記ｃｄｋ４／６阻害剤が、パルボシクリブである、請求項９に記載の薬剤。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年４月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／１５４，６９９号、２０１５年４月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／１５５，４５１号、２０１５年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６２／２５２，０８５号、２０１５年１２月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／２６５，６９６号、２０１５年５月７日に出願された米国仮特許出願第６２／１５８，４６９号、２０１５年１１月９日に出願された米国仮特許出願第６２／２５２，９１６号、２０１５年１２月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／２６５，７７４号、２０１５年７月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／１９２，９４０号、２０１５年１２月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／２６５，６５８号、２０１６年４月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／３２３，５７２号、２０１５年７月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／１９２，９４４号、２０１５年１２月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／２６５，６６３号、２０１６年４月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／３２３，５７６号の利益を主張するものであり、これらのすべては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,300 文字）【０００２】
本発明は、癌を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
乳癌は、３つの受容体：エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、及びヒト上皮成長因子受容体－２（Ｈｅｒ２）の発現に基づいて３つのサブタイプに分類される。ＥＲの過剰発現は、多くの乳癌患者において見出される。ＥＲ陽性（ＥＲ＋）の乳癌は、すべての乳癌の３分の２を含む。エストロゲン及びＥＲは、例えば、乳癌以外の卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、及び子宮内膜癌と関連している。
【０００４】
ＥＲは、エストロゲンによって活性化し、ＤＮＡに結合する細胞核へ移行し、それにより、様々な遺伝子の活性を調節することができる。例えば、非特許文献１、及び非特許文献２を参照されたい。
【０００５】
エストロゲン産生を阻害する薬剤、例えば、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ、例えば、レトロゾール、アナストロゾール、及びアロマシン）、またはＥＲ活性を直接遮断するもの、例えば、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、アルゾキシフェン、ミプロキシフェン、レボルメロキシフェン、及びＥＭ－６５２（ＳＣＨ５７０６８））ならびに選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ、例えば、フルベストラント、ＴＡＳ－１０８（ＳＲ１６２３４）、ＺＫ１９１７０３、ＲＵ５８６６８、ＧＤＣ－０８１０（ＡＲＮ－８１０）、ＧＷ５６３８／ＤＰＣ９７４、ＳＲＮ－９２７、ＩＣＩ１８２７８２、及びＡＺＤ９４９６）は、すでに使用されているか、またはＥＲ陽性乳癌の治療において開発されている。
【０００６】
ＳＥＲＭ（例えばタモキシフェン）及びＡＩは、ＥＲ陽性乳癌のための第１選択のアジュバント全身療法としてよく使用されている。タモキシフェンは、ＥＲ陽性乳癌に一般に使用されている。ＡＩは、体内でアンドロゲンをエストロゲンに変える、アロマターゼの活性を遮断することによって末梢組織中のエストロゲン産生を抑える。しかしながら、ＡＩは、卵巣がエストロゲンを生成するのを止めることができず、そのため、ＡＩは、主に、閉経後の女性を治療するために使用される。さらに、ＡＩは、重篤な副作用が少なく、タモキシフェンよりもさらに有効であるため、ＡＩは、閉経前の女性を治療するために使用され、卵巣機能を抑えることもできる。例えば、非特許文献３を参照されたい。
【０００７】
これらの薬剤による初期治療が成功し得るが、多くの患者は、最終的には、薬物耐性乳癌を再発する。ＥＲに影響を及ぼす変異は、この抵抗性の発症のためにある潜在的機序として現れる。例えば、非特許文献４を参照されたい。ＥＲのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）における変異は、内分泌療法のうちの少なくとも１つの方針を受けている患者からの２１％の転移性ＥＲ陽性乳癌試料に見出される。非特許文献５。
【０００８】
フルベストラントは、現在、抗エストロゲン療法後の疾患の進行があるＥＲ陽性転移性乳癌の治療に承認されている唯一のＳＥＲＤである。その臨床的有効性にもかかわらず、フルベストラントの効用は、単回投与において投与され得る薬物の量によって、バイオアベイラビリティの低下によって制限されている。１８Ｆ－フルオロエストラジオール陽電子放出断層撮影法（ＦＥＳ－ＰＥＴ）を用いた画像研究は、５００ｍｇの用量レベルでさえ、患者の中には、完全なＥＲの阻害を有さない場合があり、不十分な投与は、治療不全の理由であり得ることを示唆している。
【０００９】
エストロゲン標的療法に関連する別の課題は、子宮、骨、及びその他の組織への望ましくない効果を有し得ることである。ＥＲは、多種多様な組織及び細胞型にエストロゲン応答性遺伝子の転写を指示する。これらの効果は、特に、エストロゲン及びその他の卵巣ホルモンの内因性レベルが、更年期中に減退する場合に、顕著であり得る。例えば、タモキシフェンは、子宮内膜における部分アゴニストとして作用するため、閉経前の女性における骨粗しょうを引き起こし、子宮内膜癌のリスクを増大させ得る。閉経後の女性では、ＡＩは、タモキシフェンよりもさらに骨喪失及び骨折を引き起こし得る。フルベストラントで治療された患者はまた、作用機序により、骨粗鬆症のリスクにさらされ得る。
【００１０】
サイクリン及びサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）等の細胞周期調節因子は、ＥＲの発現への効果を有することが報告されている。非特許文献６。選択的ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、及びパルボシクリブ）は、使用可能な腫瘍型を有し、ＣＤＫ４／６は、標的となるＧ１期からＳ期への細胞周期移行において、正常細胞に対して改善された有効性があり、副作用のより少ない、極めて重要な役割を有する。非特許文献７、これは、２０１６年３月３１日にオンラインで発行されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ｎｒｃｌｉｎｏｎｃ／ｊｏｕｒｎａｌ／ｖａｏｐ／ｎｃｕｒｒｅｎｔ／ｆｕｌｌ／ｎｒｃｌｉｎｏｎｃ．２０１６．２６．ｈｔｍｌ）。選択的なＣＤＫ４／６阻害剤は、ＥＲ陽性乳癌に罹患している患者において内分泌療法と併用して試験した場合に、最良の応答性を示した。
（【００１１】以降は省略されています）

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